L'obésité est depuis quelques années reconnue comme un des fléaux du XXIe siècle en affectant environ 10% de la population adulte mondiale. Le passage de l'obésité au stade de pandémie est le résultat de multiples facteurs dont une mauvaise hygiène alimentaire et une sédentarité croissante. La découverte récente de l'existence d'un état inflammatoire chronique au cours de l'obésité pouvant intervenir dans la physiopathologie de la maladie et de ses nombreuses complications fait aujourd'hui l'objet d'intenses investigations. Or, le tissu adipeux (TA) qui, parallèlement à son activité métabolique, possède également une activité sécrétoire intense, est un acteur majeur de ce syndrome inflammatoire. L'autotaxine (ATX), l'adiponectine et la résistine sont les médiateurs de l'inflammation sécrétés par le TA. Si le rôle de ces facteurs dans la régulation du métabolisme est bien établi, leurs effets sur d'autres organes ne sont pas toujours connus. Il est notamment intéressant d'étudier leurs effets dans le système nerveux central (SNC), les récepteurs de certains y étant présent. Dans ce contexte, nous avons dans un premier temps étudié l'effet de l'ATX sur le stress oxydant généré par le H2O2 (peroxyde d'hydrogène) et sur l'inflammation induit par le lipopolysaccharide (LPS) ou le trimethylétain (TMT) dans les cellules microgliales murines, cellules immunitaires résidentes du SNC. Nos résultats montrent pour la première fois, l'effet anti-oxydant et anti-inflammatoire de l'ATX sur les cellules microgliales. Chez la souris, le TMT affecte la région hippocampique du SNC et nous avons montré qu'il induit la production d'ATX après 5 jours d'une injection i.p. de TMT. Ce qui suggère un rôle important de l'ATX dans la régulation de l'homéostasie des microglies et du SNC ainsi que dans la neuroinflammation. L'effet du TMT sur l'inflammation produite par le TA a également été étudié et les résultats montrent que le TMT induit une réponse inflammatoire dans deux types cellulaires du TA : adipocytes et macrophages ainsi que dans le TA de souris obèse ob/ob. Ensuite, nous avons sous-cloné les ADNc de l'adiponectine et de la résistine dans des vecteurs d'expression eucaryote afin d'étudier leurs effets sur les cellules microgliales dans des conditions normales ou inflammatoires. Cette étude devrait permettre une meilleure compréhension de l'influence du TA sur le SNC et donc la relation entre l'obésité les maladies neurodégénérative afin de proposer de nouvelles approches thérapeutiques. / In the last years, Obesity has been considered a major health issue with around 10% of the world population affected. The causes of this pandemy are multiple, but include bad alimentary habits and an increasing settle way of life. The recent discovery that chronic inflammation during obesity was associated with this disease physiopathology and others complications is the center of many investigations. Adipose tissue (AT), in addition to its metabolic activity, has an intense secretory activity and is a main player in this inflammatory syndrome. Autotaxin (ATX), adiponectin and resistin are such mediators secreted by AT. These factors functions in metabolism regulation are well described, but their effects on others organs are not always known. As it has been shown that some of these factors receptors are present in the central nervous system (CNS), it is interesting to study their effects in this organ. In this context, we initially studied the effect of ATX on the oxidative stress generated by H2O2 (hydrogen peroxide) and inflammation induced by lipopolysaccharide (LPS) or trimethyltin (TMT) in murine microglial cells, resident immune cells of the CNS. Our results show for the first time, the anti-oxidant and anti-inflammatory effects of ATX in microglial cells. In mice, TMT affects hippocampal region of CNS and we showed that ATX RNA is up regulated in the hippocampus 5 days post TMT treatment. Our results suggest that ATX could be involved in the regulation of microglia homeostasis and in neuroinflammation. The effect of TMT on the inflammation produced by the AT has also been studied and the results show that TMT induces an inflammatory response in two cell types of AT: adipocytes and macrophages and in fat tissue from ob/ob mice.We then subcloned the cDNA of adiponectin and resistin in eukaryotic expression vectors to study their effects on microglial cells under normal or inflammatory conditions. This study should lead to better understanding of adipose tissue influence on the CNS and therefore the relationship between obesity and neurodegenerative diseases to develop new therapeutic approaches.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2011LARE0023 |
| Date | 07 October 2011 |
| Creators | Awada, Rana |
| Contributors | La Réunion, Lefebvre d'Hellencourt, Christian |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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