Η Ecteinascidin 743 είναι ένα σπουδαίο αντικαρκινικό φάρμακο, που
καταστρέφει μέσω αλκυλίωσης τα καρκινικά κυττάρα και είναι εμπορικά διαθέσιμο
με το όνομα Yondelis. Χρησιμοποιείται στην Ευρώπη, τη Ρωσία και τη Νότια Κορέα
για τη θεραπεία του σαρκώματος του μαλακού ιστού, δηλαδή καρκίνου των ιστών
που υποστηρίζουν το σώμα, όπως οι μύες, τα αιμοφόρα αγγεία και άλλα είδη ιστών
που υποστηρίζουν και προστατεύουν τα όργανα του σώματος. Η Ecteinascidin 743
βρίσκεται υπό κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία και άλλων μορφών καρκίνου, όπως
του καρκίνου του μαστού, του προστάτη, των ωοθηκών, των νεφρών, των πνευμόνων
και του μελανώματος. Απομονώθηκε από το μικρό θαλάσσιο οργανισμό,
Ecteinascidia turbinate, που ζει στις θάλασσες της Καραϊβικής και ανακαλύφθηκε ότι
έχει αντικαρκινική δράση το 1969. Αυτό το φυσικό προϊόν αποτέλεσε πηγή
έμπνευσης για την παρούσα ερευνητική εργασία, όπου στην ρετροσυνθετική του
πορεία (Εικόνα 3) περιλαμβάνεται η σύνθεση ενός μορίου πιπεραζίνης, καθώς και
ενός β-λακταμικού δακτυλίου.
Οι β-λακτάμες χρησιμοποιούνται σήμερα ως βακτηριοκτόνα, αντιβιοτικά,
αναστολείς των πρωτεασών σερίνης και αναστολείς της ακυλομεταφεράσης της
χοληστερολης (acyl-CoA: cholesterol acyltransferase, ACAT), η οποία είναι
υπεύθυνη κυρίως για την αθηροσκληρωτική στεφανιαία καρδιακή νόσο. Η ασθένεια
αυτή αποτελεί ήδη την πιο κοινή μορφή ασθένειας που προσβάλλει την καρδιά και
μία σημαντική αιτία πρόωρου θανάτου στην Ευρώπη, σε κράτη της Βαλτικής, τη
Ρωσία, τη Βόρεια και Νότια Αμερική, την Αυστραλία και τη Νέα Ζηλανδία. Η
αθηροσκλήρωση σχετίζεται με την στεφανιαία καρδιακή νόσο, η οποία αποδίδεται
στην ανικανότητα της στεφανιαίας κυκλοφορίας να τροφοδοτεί με επαρκές αίμα το
μυ της καρδιάς και τους περιβάλλοντες ιστούς. Οι παράγοντες που οδηγούν στην
αθηροσκλήρωση είναι τα υψηλά επίπεδα χοληστερόλης, η υπέρταση, ο διαβήτης, το
κάπνισμα, οι κακές διατροφικές συνήθειες, η παχυσαρκία και η έλλειψη σωματικής
άσκησης. Οι παραπάνω δράσεις των β-λακταμών έχουν καταστήσει πολύ
ενδιαφέρουσα τη στερεοεκλεκτική και εναντιοεκλεκτική σύνθεση αυτών.
Ένας β-λακταμικός δακτύλιος είναι μία λακτάμη με δομή ετεροατομικού
τετραμελούς δακτυλίου, που αποτελείται από τρία άτομα άνθρακα και ένα άτομο
αζώτου. Ο β-λακταμικός δακτύλιος είναι μέρος της δομής μερικών κατηγοριών β-
λακταμικών αντιβιοτικών, όπως οι πενικιλίνες, οι κεφαλοσπορίνες, οι κεφαμυκίνες, οι
καρβαπενέμες, οι μονοβακτάμες, και οι τρινέμες. Οι ενώσεις των β-λακταμών
παρασκευάστηκαν σύμφωνα με την Mannich αντίδραση μέσω σουλφινιμινών.
Οι πιπεραζίνες χρησιμοποιούνται σήμερα ως μυκητοκτόνα, αγχολυτικά,
αντιικά, και ανταγωνιστές του υποδοχέα της σεροτονίνης (5-HT). Η τελευταία
θεραπευτική ικανότητα των πιπεραζινών είναι πλέον ένα θέμα εκτενούς
επιστημονικής έρευνας και περιλαμβάνει υποδοχείς-στόχους που ανήκουν στην
κατηγορία των υποδοχέων συζευγμένων με G-πρωτεΐνη (G-ptotein-coupled receptors,
GPCRs). Η εκλεκτικότητα των πιπεραζινών για τις GPCRs εμφανίζεται εξαιτίας της
βασικότητας. Αυξάνοντας το μέγεθος του όρθο υποκαταστάτη σε Ν-άρυλο
πιπεραζίνες, αυξάνεται η ικανότητα πρόσδεσής τους και η λειτουργική τους
δραστικότητα.
Οι πιπεραζίνες είναι οργανικές ενώσεις, που αποτελούνται από έναν εξαμελή
δακτύλιο, ο οποίος περιέχει δύο άτομα αζώτου, που βρίσκονται στις θέσεις 1 και 4
του δακτυλίου. Οι ενώσεις των πιπεραζινών παρασκευάστηκαν σύμφωνα με την
Diels-Alder αντίδραση μέσω σουλφινιμινών. Οι σουλφινιμίνες αποτέλεσαν το μόριο-κλειδί για την σύνθεση όλων των
τελικών επιθυμητών προϊόντων και είναι γνωστές ως πολύ καλοί πρόδρομοι αμινών,
όταν αντιδράσουν με οργανομεταλλικές ενώσεις [RLi, RMgX (αντιδραστήρια
οργανολιθίου, αντιδραστήρια Grignard)]. Οι οπτικώς καθαρές σουλφινιμίνες είναι
σημαντικές δομικές μονάδες (building blocks) στην ασύμμετρη σύνθεση άμινο
παραγώγων, και παρασκευάζονται σε πολύ καλές αποδόσεις μέσω ενός σταδίου από
αρωματικές, ετεροαρωματικές και αλιφατικές αλδεΰδες.
Στην παρούσα ερευνητική μελέτη συντέθηκαν νέες β-λακταμικές ενώσεις και
υποκατεστημένες ενώσεις πιπεραζίνης, συμπληρώνοντας έτσι και ενισχύοντας τα ήδη
υπάρχοντα δεδομένα για τις συγκεκριμένες κατηγορίες ενώσεων αφενός και,
αφετέρου, παρέχοντας νέα δεδομένα για την ολική σύνθεση του φυσικού προϊόντος,
Ecteinascidin 743 (σύνθεση των εξαμελών αζόξυ προϊόντων 18, 19 και 20). Η
ρετροσυνθετική ανάλυση της Ecteinascidin 743, που περιγράφηκε αρχικά, δύναται να
εφαρμοστεί, σύμφωνα με τα αποτελέσματα της παρούσας ερευνητικής εργασίας. / Ecteinascidin 743 is an important antitumor drug that can service a novel way
of killing cancer cells, and it is sold under the brand name Yondelis. It has been
approved for use in Europe, Russia and South Korea for the treatment of advanced
soft tissue sarcoma, cancers of the supporting tissues of the body, such as muscles, fat,
blood vessels or in any other tissues that support, surround and protect the organs of
the body. Ecteinascidin 743 is undergoing clinical trials for the treatment of breast,
prostate, ovarian, renal, lung, and melanoma cancers. It is isolated from the Caribbean
tunicate Ecteinascidia turbinate, and was found to have anticancer activity in 1969.
We were inpired by this natural product and as we can observe from its retrosynthetic
analysis (Scheme 3), the synthesis of a piperazine molecule and a β-lactam ring are
involved.
The extreme importance of β-lactams serving not only as bactericidal and as
key structural units of several important antibiotics, but also as mechanism-based
inhibitors of serine proteases and as inhibitors of acyl-CoA cholesterol acyltransferase
(ACAT), which is mainly responsible for atherosclerotic coronary heart disease.
Coronary heart disease is already the most common form of disease affecting the
heart and is an important cause of premature death in Europe, the Baltic states,
Russia, North and South America, Australia and New Zealand. Atherosclerosis is
most commonly equated with atherosclerotic coronary artery disease, which is
rendered in the failure of the artery circulation to supply with sufficient blood the
heart muscle and the surrounding tissues. Risk factors for the coronary heart disease
include high levels of cholesterol, hypertension, diabetes, smoking, bad diet habbits,
obesity, and lack of excercise. The above activities of β-lactams have propelled strong
resurgent interest toward their stereoselective and enantioselective synthesis.
A β-lactam ring is a lactam with a heteroatomic four-membered ring structure,
consisting of three carbon atoms and one nitrogen atom. Penicillins, cephalosporins,
cephamycins, carbapenems, monobactams, and trinems are classified as b-lactam
antibiotics. β-Lactams were prepared by the Mannich reaction using sulfinimines.
Piperazines are used now-a-days as antifungals,antidepressants, antiviral, and
serotonin receptor antagonists (5-HT). The latter therapeutic area of piperazines has
been the subject of intense research and includes targets belonging to the G-Protein-
Coupled Receptor (GPCR) superfamily. The selectivity of piperazines towards
GPCRs has deen attributed to their basicity. Increasing the size of the ortho
substituent in N-aryl piperazines resulted in an increase in binding affinity and
functional potency.
Piperazines are organic compounds that consists of a six-membered ring
containing two opposing nitrogen atoms, at the 1 and 4 positions of the ring.
Piperazines were prepared by the Diels-Alder reaction using sulfinimines.
Sulfinimines are the key-compounds for the synthesis of the final desirable
products described herein and excellent precursors of amines, when they react with
organometallic compounds [RLi, RMgX (organolithium reagents, Grignard
reagents)]. Enantiomerically pure sulfinimines representing, important building
blocks in the asymmetric synthesis of amine derivatives, are prepared in high yields in
one step from aromatic, heteroaromatic, and aliphatic aldehydes.
In this project, novel β-lactam compounds and substituted piperazine
compounds were synthesized, in order to complete and highlight the already existing
data for these specific compounds classes and provide new data about the total synthesis of the natural product, Ecteinascidin 743 (synthesis of six-membered azoxy
products 18, 19 and 20). The retrosynthetic analysis of Ecteinascidin 743 could be
viable given the result described in Scheme 44.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:upatras.gr/oai:nemertes:10889/2901 |
| Date | 19 April 2010 |
| Creators | Ψαρρά, Βασιλική |
| Contributors | Μαγκριώτης, Πλάτων, Μαγκριώτης, Πλάτων, Νικολαρόπουλος, Σωτήριος, Γιωτάκης, Αθανάσιος |
| Source Sets | University of Patras |
| Language | gr |
| Detected Language | Greek |
| Type | Thesis |
| Rights | 0 |
| Relation | Η ΒΥΠ διαθέτει αντίτυπο της διατριβής σε έντυπη μορφή στο βιβλιοστάσιο διδακτορικών διατριβών που βρίσκεται στο ισόγειο του κτιρίου της. |
Page generated in 0.0033 seconds