Un des mécanismes d'évasion des cellules tumorales au système immunitaire fait intervenir la famille des molécules de type B7. Ces molécules de costimulation ont aussi un rôle dans les mécanismes de tolérance immunitaire. La molécule B7-H1 (PD-L1 ou CD274) inhibe directement les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) et est fortement exprimée à la surface de nombreux types de cellules tumorales. Les mécanismes de régulation de son expression ne sont pas bien connus. Il existe une augmentation d'expression de cette molécule après stimulation par l'IFNγ et récemment les ligands des Toll-Like-Receptor (TLR) 2, 4 et 9 ont été impliqués dans sa régulation au niveau du myélome multiple. L'implication possible des TLR dans l'expression de B7-H1 suggère un rôle possible de pathogènes dans l'échappement des tumeurs au système immunitaireIl n'existe aucune donnée dans la littérature sur l'expression des TLR au niveau des cellules blastiques de patients atteints de leucémies aigues myéloblastique (LAM). Nous avons dans un premier temps étudié l'expression des TLR dans les LAM et l'inductibilité de l'expression de la molécule B7-H1 par les ligands des TLR en cytométrie en flux. Nos résultats montrent que les TLR sont exprimés dans les LAM, avec une grande variabilité suivant les patients. On observe une augmentation significative de l'expression de B7-H1 après stimulation par le LPS (ligand TLR4) alors qu'elle n'est pas significative pour les autres ligands (PGN et ODN). Comme dans les tumeurs solides et le myélome multiple, l'expression de B7-H1 est augmentée par l'IFN γ. Des tests de lyse CTL sont en cours afin de confirmer le rôle fonctionnel de cette expression de B7-H1 via les TLR dans les LAM.Une autre partie de l'étude a été réalisée sur deux lignées murines leucémiques : DA1-3B et WEHI-3B, afin de disposer de modèles expérimentaux d'expression de B7-H1. On retrouve sur ces deux modèles l'augmentation d'expression de B7-H1 après stimulation par l'IFN γ et les ligands des TLR. L'utilisation de différents inhibiteurs chimiques des voies de signalisation suggère le rôle des voies MEK/ERK et de la voie JAK/STAT dans l'expression de cette molécule. La voie PI3kinase/Akt semble au contraire jouer un rôle inhibiteur. Le travail se poursuit avec la transfection de transdominants négatifs des différentes voies et de mutants constitutivement actifs. L'objectif à terme est de tester des stratégies d'immunothérapies des LAM par blocage pharmacologique de l'expression de B7-H1.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00787736 |
| Date | 17 September 2012 |
| Creators | Berthon, Céline |
| Publisher | Université du Droit et de la Santé - Lille II |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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