Regulatory T (Treg) cells are important to maintain immune tolerance and homeostasis. Previous genome-wide transcriptional profiles have defined canonical signatures of Treg cells that distinguish them from effector T (Teff) cells. However, compelling evidence shows that changes in total mRNA levels do not always correlate with the protein levels due to post-transcriptional regulation. Our laboratory recently has performed the first genome-wide study on translational control of gene expression in primary CD4+ T cell subsets, and eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E) is found to be translationally suppressed in activated Treg cells compared to activated Teff cells. We also showed that differential eIF4E levels in CD4+ T cell subsets correlated with translation of eIF4E-sensitive cell cycle-related mRNAs, and modulated proliferation and Foxp3 expression in activated CD4+ T cells. Thus, CD4+ T cell subsets exhibit specific translational programs that orchestrate expression of genes which play important roles in the regulation of fundamental cellular processes in CD4+ T cells lineage commitment, genetic programming and function. In this study, we hypothesized that differential expression of eIF4E impacts proliferative and cytokine responses in T cells. We first show that shRNA knockdown of eIF4E dramatically reduces CD4+ T cell proliferation and inflammatory cytokine secretion. As eIF4E activity is directly repressed by the eIF4E-binding proteins (4E-BPs), we hypothesized that CD4+ T cell responses may be skewed in 4E-BP1/2 deficient mouse model. Interestingly, 4E-BP1/2 deficient T cells are not enhanced in their proliferative response following activation, and 4E-BP1/2 deficiency does not abrogate the suppressive function of Treg cells. Moreover, Teff cells lacking 4E-BP1/2 are less sensitive to TGF-b-mediated induction of Treg cells, although rapamycin-mediated Treg induction is not abolished. Collectively, our findings demonstrate that eIF4E could regulate some CD4+ T cell responses in a 4E-BPs-dependent or –independent manner. Specific targeting of eIF4E prominently affects the T cell functional properties, which could open a new era for therapeutic treatment of some autoimmune disease. / Les cellules régulatrices T (Treg) sont importantes pour la maintenance de la tolérance et de l'homéostasie immunitaires. Des analyses pan-génomiques ont précédemment permis d'établir les signatures transcriptionnelles distinguant les cellules Treg des cellules effectrices T (Teff). Toutefois, de nombreuses études montrent que les changements dans les niveaux d'ARN messager totaux ne correspondent pas toujours avec les niveaux des protéines à cause de la régulation post-transcriptionnelle. Notre laboratoire a récemment effectué la première analyse pan-génomique du contrôle traductionnel de l'expression des gènes dans les sous-populations des cellules T CD4 primaires, montrant que la traduction du facteur d'initiation eucaryote 4E (eIF4E) est réduite dans les cellules Treg activées comparées aux cellules Teff activées. Nous avons également montré que les différents niveaux de eIF4E présents dans les sous-populations des cellules T CD4 corrèlent avec le niveau de traduction des ARN messager régulés par eIF4E relatifs au cycle cellulaire, a la modulation de la prolifération et a l'expression de Foxp3 dans des cellules T CD4 activées. Ainsi, les sous-populations de cellules T CD4 présentent des programmes spécifiques de traduction qui régissent l'expression de gènes qui jouent un rôle important dans la régulation de processus cellulaires fondamentaux pour l'engagement dans une lignée, la programmation génétique et de la fonction des cellules T CD4. Dans cette étude, nous avons émis l'hypothèse que l'expression différentielle d'eIF4E affecte la prolifération et les réponses cytokiniques des les cellules T. Nous montrons d'abord que la répression de eIF4E par shRNA réduit considérablement la prolifération des cellules T CD4 et la sécrétion de cytokines inflammatoires. Comme l'activité d'eIF4E est directement réprimée par les protéines liées à eIF4E (4E-BP), nous avons émis l'hypothèse que les réponses des cellules T CD4 peuvent être affectées dans un modèle de souris déficientes pour 4E-BP1/2. Les cellules T déficientes 4E-BP1/2 ne sont pas rehaussée dans leur réponse proliférative après activation, et la déficience en 4E-BP1/2 n'abroge pas la fonction suppressive des cellules Treg. En outre, les cellules Teff qui n'expriment pas 4E-BP1/2 sont moins sensibles à l'induction de cellules Treg médiée par le TGF-b, alors que l'induction médiée par la rapamycine n'est pas abolit. Collectivement, nos résultats démontrent qu'eIF4E pourrait réguler certaines réponses des cellules T CD4 d'une manière 4E-BP-dépendante ou -indépendante. Le ciblage précis d'eIF4E affecte significativement les propriétés fonctionnelles des cellules T, ce qui pourrait ouvrir une nouvelle ère pour le traitement thérapeutique de certaines maladies auto-immunes.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.114555 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Zheng, Lei |
| Contributors | Ciriaco Piccirillo (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Microbiology & Immunology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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