La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire et démyélinisante caractérisée par la formation de lésions multifocales à travers le système nerveux central. Les lymphocytes pro- inflammatoires CD4 Th1 et Th17 sont considérés pathogéniques en sclérose en plaques et dans son modèle animal, l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale. L’obésité et la composition du microbiome intestinal sont associées à une exacerbation de l’inflammation et à la progression de la sclérose en plaques, faisant des approches thérapeutiques métaboliques une méthode de choix afin d’améliorer l’évolution de cette maladie. La méthionine est un acide aminé essentiel métabolisé en S-adénosylméthionine (SAM), considéré comme le donneur universel de groupements méthyl, influençant l’expression génique. La restriction en méthionine est quant à elle associée à une diminution de la prise de poids et de l’inflammation, et in vitro, permet de réduire l’expansion des cellules Th17. Notre hypothèse est donc que diminuer l’activité du cycle de la méthionine permettrait de limiter la progression de l’encéphalomyélite autoimmune expérimentale en modulant le métabolisme des cellules T, la barrière hémo-encéphalique et le microbiome intestinal. Pour ce faire, l’encéphalomyélite autoimmune expérimentale est induite chez des souris mâles et femelles exposées à une diète réduite en méthionine ou contrôle afin d’effectuer une évaluation clinique quotidienne. Des expériences de cytométrie en flux, d’immunofluorescence et de séquençage d’ADN ribosomal 16S sont effectuées afin de déterminer l’activité des cellules immunitaires, la perméabilité de la barrière hémo-encéphalique et la composition du microbiome intestinal. Nos résultats montrent que la diète réduite en méthionine est associée à un délai significatif de l’apparition des symptômes neurologiques, avec une évolution clinique différente entre les mâles et les femelles. Ceci est associé à une diminution du nombre de cellules immunitaires infiltrant le système nerveux central, en plus d’influencer la composition du microbiome intestinal, suggérant des changements vers un profil plutôt anti-inflammatoire. La diète réduite en méthionine semble donc améliorer la progression de l’encéphalomyélite autoimmune expérimentale de manière différente selon les sexes et pourrait représenter une nouvelle voie thérapeutique contre la sclérose en plaques. / Multiple sclerosis is an inflammatory demyelinating disease of the central nervous system with a sex bias towards women. Proinflammatory Th1 and Th17 cells are considered pathogenic in multiple sclerosis and its animal model, experimental autoimmune encephalomyelitis. Obesity, western diet and gut dysbiosis increase inflammation and influence the course of this disease. Contrarily, dietary methionine restriction is associated with lower weight gain and reduced inflammation. In vitro, T cells upregulate components of methionine metabolism, including S- adenosylmethionine, upon activation and proliferation, while methionine restriction in the milieu reduces the expansion of Th17 cells. Thus, we hypothesized that limiting the activity of the methionine cycle will improve experimental autoimmune encephalomyelitis course by modulating Th17 cells through sex-specific epigenetic mechanisms and modification of the gut microbiome. To test this hypothesis, active experimental autoimmune encephalomyelitis is induced in male and female mice exposed to a methionine restricted or control diet. Clinical scores, flow cytometry, immunofluorescence and 16S rRNA sequencing are used to characterize the properties of immune cells, the blood-brain barrier, and the gut microbiome. Our results show that dietary methionine restriction is associated with a significantly delayed onset of neurological symptoms, with clinical differences in disease evolution between males and females. This is associated with a reduced number of immune cells and pathogenic proinflammatory T cells in periphery, then in the central nervous system. Methionine restricted diet is moreover associated with modification of the gut microbiome, suggesting a shift towards an anti-inflammatory profile. Finally, methionine restriction also influences the expression of adherence molecules such as VCAM-1, present in the blood-brain barrier, suggesting a neuro-protective effect. Our data reveal that methionine restricted diet ameliorates the clinical course and neuroinflammatory processes in experimental autoimmune encephalomyelitis in a sex-dependent manner and could represent a new therapeutic avenue to improve multiple sclerosis course.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/33860 |
| Date | 05 1900 |
| Creators | Millette, Florence |
| Contributors | Larochelle, Catherine |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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