200 000 nouveaux cas de mélanome et 65 000 décès sont dus à ce cancer de la peau chaque année. Le mélanome représente donc un véritable problème de santé publique. Actuellement, plus de 50 % des patients sont toujours en échec thérapeutique malgré le développement des thérapies ciblées et des immunothérapies, et il est donc nécessaire de créer de nouvelles thérapies contre ce cancer.Dans notre laboratoire, nous avons montré que la Metformine, un antidiabétique, induit la mort des cellules de mélanomes par autophagie et apoptose. De plus, ce composé inhibe les capacités invasives de ces cellules. Un essai clinique a été effectué au CHU de Nice sur l’effet de la Metformine sur des mélanomes métastatiques mais les résultats ont été plutôt décevants. De ce fait, et en collaboration avec l’institut de chimie de Nice, notre équipe a développé des composés dérivés de la Metformine et a identifié le CRO15. Durant ma thèse, j’ai d’abord déterminé que CRO15 possédait diminuait la viabilité des cellules de mélanomes par différents mécanismes moléculaires. Tout d’abord, l’activation de la voie AMPK, comme ce qui est observée avec la Metformine, mais également l’inhibition de la kinase MELK, un oncogène très souvent surexprimé dans le cadre du mélanome. L’inhibition de MELK par CRO15 est responsable de l’activation de la voie p53. Ces deux voies, AMPK et p53, augmentent l’expression de REDD1 qui active alors les processus d’autophagie et d’apoptose pour induire la mort des cellules de mélanomes. Finalement, j’ai pu montrer que le CRO15 est également capable d’induire une diminution de la croissance tumorale de mélanomes dans différents modèles de souris. / Every year, 200 000 new cases of melanoma and 65 000 deaths occur as a result of skin cancer, making melanoma a real public health problem. Currently, more than 50 % of patients fail treatment despite new targeted therapies and immunotherapies being developed. As a result, there is an urgent need to develop new anti-melanoma compounds to treat this aggressive disease. In our laboratory, we shown Metformin, an antidiabetic, to induce melanoma cell death by autophagy and apoptosis. Furthermore, this compounds inhibits invasive capability of these cells. A clinical trial has been performed in collaboration with the Nice hospital looking at Metformin’s effects on metastatic melanoma treatment, however these results have been disappointing. In this context, and in collaboration with the chemical institute of Nice, our team developed new Metformin-derived compounds and identified CRO15 as a promising new lead. During my PhD, I determined that CRO15 decreases melanoma cells viability by different molecular mechanisms. First, just like Metformin, CRO15 activates AMPK pathway, however it also inhibits MELK kinase activity, a protein described as an oncogene in melanoma. This inhibition is responsible for p53 activation. The two pathways, AMPK and p53, lead to increased REDD1 expression which involves autophagy and apoptosis to induce melanoma cell death. Finally, I shown that CRO15 decreases melanoma tumoral volume in different mice models. These promising results highlight a novel compound that can now be investigated for its potential use in clinic.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018AZUR4022 |
| Date | 30 March 2018 |
| Creators | Jaune, Emilie |
| Contributors | Côte d'Azur, Rocchi, Stéphane |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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