The calcineurin-NFATc signaling pathway is involved in many aspects of
the development and function of the immune, neural, skeletal,
cardiovascular and muscular system of vertebrates. Regulators of
Calcineurin (RCAN) proteins constitute a family of endogenous regulators
of calcineurin, which play an important role in the modulation of the
calcineurin-NFATc pathway. Here, we identifiy a novel protein kinase CK2
dependent mechanism by which the CIC motif of RCAN proteins modulate
the final signaling output of the pathway. Moreover, we show that the
functional CIC motif of RCANs responsible for Cn-NFATc regulation is
sufficient to inhibit tumor progression producing a strong anti-angiogenic
phenotype in an orthotopic human breast cancer mouse model. Therefore,
a CIC-derived peptide has potent immunosuppressive and antitumoral
activities by itself. Finally, the results here presented provide important
insights for the rational design of potent and specific NFATc inhibitory
drugs, which could be of use in autoimmune diseases and cancer. / La vía de señalización calcineurina-NFATc desempeña diversos roles en
el desarrollo y function en el sistema, immune, nervioso, esqueletico,
cardiovascular y muscular de veretebrados. Las proteínas RCAN
(Regulators of Calcineurin), constitutyen una familia de reguladores
endógenos de la calcineurina (Cn) que juegan un papel importante en la
modulación de dicha vía. En el presente trabajo, hemos identificado un
nuevo mecanismo de regulación, dependiente de la proteína quinasa
CK2, por el cual el motivo CIC de las RCAN regula la vía Cn-NFATc.
Además, demostramos que el motivo CIC de las RCAN responsable de la
regulación de la vía Cn-NFATc, es suficiente para inhibir la progresión
tumoral, produciendo un fuerte efecto angiogénico en un modelo
ortotópico murino de tumor de mama. Por tanto, un péptido derivado del
motivo CIC posee actividad inmunosupresora y antitumoral por sí mismo.
Finalmente, este trabajo proporciona nuevos conocimientos que pueden
ser de aplicación en el desarrollo racional de nuevos fármacos,
especificos y potentes inhibidores de NFATc con posibles aplicaciones en
la terapia immunosupresora y del cáncer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/123913 |
| Date | 11 October 2012 |
| Creators | Martínez Høyer, Sergio, 1983- |
| Contributors | Pérez Riba, Mercè, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | English |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 226 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
Page generated in 0.0017 seconds