The large-conductance Ca2+- and voltage-gated K+ (BK) channel containing the pore-forming and the regulatory B1 subunits play a pivotal role in the control of arterial tone and modification of channel function is associated to changes in blood pressure in both animal models and humans. Tungstate, a compound with antidiabetic and antiobesity properties, also reduces blood pressure in experimental animal models of both hypertension and metabolic syndrome, although the underlying mechanisms are not completely understood. This Thesis evaluates the effect of tungstate on BK channel function and its relevance for both the regulation of vascular resistance and intracellular signaling. Our results show that tungstate activates BK channels in a - and Mg2+-dependent manner and induces vasodilatation only in mouse arteries that express the BK B1 subunit. Our functional and comparative structural analysis suggest that, although the tungstate interaction site is located in the BK subunit, its positive effect on the channel requires residues of the B1 subunit extracellular loop that stabilize the active configuration of the voltage sensor. In addition, we have found that tungstate-induced, Gi/o protein-mediated ERK phosphorylation is enhanced by BK B1 channels. / El canal de potasio (K+) de alta conductancia dependiente de voltaje y Ca2+
(BK) y compuesto por la subunidad alfa(formadora del poro) y la subunidad
reguladora B1, tiene un papel fundamental en el control del tono arterial.
Cambios en la función del canal tienen una relación directa con modificaciones
en la presión sanguínea tanto en modelos animales como en humanos. El
tungstato, un compuesto con propiedades antidiabéticas y antiobesidad,
también reduce la presión sanguínea en modelos animales de hipertensión y
síndrome metabólico, aunque los mecanismos subyacentes no son del todo
conocidos. Esta Tesis, evalúa el efecto del tungstato sobre la función del los
canales BK y su relevancia en la regulación de la resistencia vascular y la
señalización intracelular. Nuestros resultados demuestran que el tungstato
activa los canales BK en una manera B- y Mg2+-dependiente, induciendo
vasodilatación de arterias murinas que expresan la subunidad B1. Nuestros
análisis funcionales junto a estudios estructurales comparativos sugieren que,
aunque el sitio de interacción del tungstato está situado en la subunidad B, su
efecto positivo sobre el canal requiere residuos pertenecientes al lazo
extracelular de la subunidad B1 implicados en la estabilización del sensor de
voltaje del canal BK en su configuración activa. Además, hemos observado
que la fosforilación de ERK inducida por el tungstato y mediada por proteínas
Gi/o está potenciada en presencia de canales BKBB1.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/283477 |
| Date | 29 July 2013 |
| Creators | Fernández Mariño, Ana Isabel, 1984- |
| Contributors | Fernández-Fernández, José Manuel, 1967-, Valverde, M. A. (Miguel Ángel), 1963-, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | English |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 272 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
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