Jarid2 is required for the genomic recruitment of the polycomb
repressive complex-2 (PRC2) in embryonic stem cells. However, its
specific role during late development and adult tissues remains largely
uncharacterized. In this first part of my thesis, we show that deletion of
Jarid2 in mouse epidermis reduces the proliferation and potentiates the
differentiation of postnatal epidermal progenitors, without affecting
epidermal development. In neonatal epidermis, Jarid2 deficiency
reduces H3K27 trimethylation, a chromatin repressive mark, in
epidermal differentiation genes previously shown to be targets of the
PRC2. However, in adult epidermis Jarid2 depletion does not affect
interfollicular epidermal differentiation but results in delayed hair
follicle (HF) cycling as a consequence of decreased proliferation of HF
stem cells and their progeny. We conclude that Jarid2 is required for the
scheduled proliferation of epidermal stem and progenitor cells
necessary to maintain epidermal homeostasis.
Several human and mouse solid tumors, including squamous cell
carcinomas (SCC), contain a population of Cancer Stem Cells (CSCs).
CSCs are characterized by their unique ability to initiate and propagate
the tumor; however, very little is known about their capacity to
disseminate to distant organs and give rise to metastasis. CSCs display a
great functional and molecular heterogeneity, and it has been proposed
that different CSC subclones might exist to either maintain the primary
tumor or to metastasize in distant sites. However, the identity of these
heterogeneous populations of CSCs, as well as their molecular and
functional characteristics for most type of tumors remains to be
elucidated.
Using a novel xenograft system that we have developed to study human
head and neck squamous cell carcinoma, we have identified a labelretaining
(LRC) population inside the cancer stem cell pool defined by
the high expression of CD44 and high activity of Aldh1. Unexpectedly,
tumor LRC harbor poor initiating potential, and are more sensitive to
chemotherapy than their proliferating counterparts.
Intriguingly, tumor LRCs are defined by a unique transcriptome
signature previously linked with bone and lung identity, two major sites
of SCC metastasis, suggesting they might be involved in the
colonization of distant tissues by SCC tumors.
We have also identified surface molecules, including CD36 and CD37,
that are uniquely expressed by tumor LRCs, that can be used as
surrogate markers to isolate and characterize them from primary human
SCCs.
Based on this signature, we could demonstrate that the presence or
absence of this population in the primary tumor of a large cohort of
patients with cutaneous SCC is highly predictive of the metastatic
occurrence. In addition, several markers exclusively expressed by tumor
LRCs can be targeted with drugs currently in clinical trials for the
treatment of other diseases. We are testing whether some of these
therapeutical strategies are effective to preventing or reducing the
metastatic potential of SCC tumors. / Jarid2 es necesario para la localización genómica del complejo represor
polycomb repressive complex-2 (PRC2) en células stem embrionarias.
Sin embargo, la función de Jarid2 en las últimas fases del desarrollo
embrionario y su papel en la función de los tejidos adultos no ha sido
aún caracterizada en profundidad. En esta primera parte de mi tesis
doctoral, mostramos que la deleción de Jarid2 en la piel de ratón no
afecta al desarrollo de la epidermis, pero reduce la proliferación y
potencia la diferenciación de las células progenitoras epidermales en
neonatos. La piel de los ratones neonatos Jarid2-KO muestra niveles
reducidos de la marca represora de la cromatina, H3K27me3, en genes
necesarios para la diferenciación de las células progenitoras. En cambio,
en piel adulta la depleción de Jarid2 no afecta la diferenciación de la
epidermis, pero sí que resulta en una reducción del número de células
stem activas de los folículos pilosos, lo que desemboca en el retraso del
crecimiento de los folículos. Por lo tanto, nuestros resultados
demuestran que Jarid2 es necesario para la activación y diferenciación
de diferentes células stem del compartimento queratinocítico de la piel
necesarios para mantener la homeostasis epidermal.
Diversos tipos de tumores sólidos humanos y de ratón, incluyendo
carcinomas de células escamosas (SCCs del inglés: Squamous Cell
Carcinomas), contienen una población de células madre cancerosas
(CSCs del inglés Cancer Stem Cells). Las CSCs se caracterizan porque
pueden iniciar y propagar el tumor; sin embargo, se conoce muy poco
sobre su capacidad de alcanzar órganos lejos del tumor primario y de
formar metastasis. Las CSCs pueden ser muy heterogéneas tanto a nivel
funcional como molecular, y se ha propuesto que podrían existir
diferentes subclones sea para mantener el tumor primario, sea para
formar metástasis. No obstante, no se conoce por ahora ni la identidad
de estas poblaciones heterogéneas de CSCs, ni sus características a
nivel funcional o molecular.
Usando un nuevo sistema de xenoinjerto que hemos desarrollado en
nuestro laboratorio para estudiar SCC de cabeza y cuello, hemos
identificado una población que es capaz de retener el marcaje con el
tiempo (LRC de inglés: Label-retaining Cells), dentro de la población
total de CSSs, definidas como células dentro del tumor que muestran
alta expression de CD44 y alta actividad de Aldh1.
En contra de lo que esperábamos, las LRC del tumor tienen dificultad
para iniciar tumores por sí solas y son más sensibles a tratamientos de
quimioterapia cuando las comparamos con otras células más
proliferativas.
Por otra parte, las LRC del tumor se pueden definir con un
transcriptoma único que ha sido relacionado anteriormente con hueso y
pulmón, que son dos de los órganos donde los SCC forman metástasis
preferentemente. Esto sugiere que podrían estar involucradas en la
colonización de órganos alejados del SCC primario.
Hemos identificado también moléculas de superficie, incluyendo CD36
y CD37, que se expresan exclusivamente en las LRC de tumor y que se
pueden usar como marcadores para aislar y caracterizar las LRC de
SCCs primarios humanos.
Basándonos en estos marcadores, hemos podido demostrar que la
presencia o no de esta población en el tumor primario predice la
formación de metástasis en pacientes con SCC cutáneos. Además,
diversos marcadores que hemos identificado como únicos en LRC de
tumor, son diana de fármacos ya usados en la actualidad en ensayos
clínicos para tratamiento de otras enfermedades. En la actualidad
estamos probando si alguno de estos tratamientos puede ser efectivo
para prevenir o reducir el potencial de formar metástasis en SCC.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/283482 |
| Date | 12 September 2013 |
| Creators | Mejetta, Stefania, 1984- |
| Contributors | Aznar Benitah, Salvador, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | English |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 182 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
Page generated in 0.0024 seconds