Multiple sclerosis (MS) is a demyelinating inflammatory disease affecting the central nervous system (CNS). The pathology of MS is characterized by the infiltration of immune cells into the CNS and by the destruction of myelin-producing cells, the oligodendrocytes. CD8 T cells constitute a prominent fraction of CNS-infiltrating immune cells. They have an effector memory phenotype and can persist as clonal expansions for years in the CNS of MS patients sug gesting their active participation in the local immune response. The work presented in this thesis emanates from the hypothesis that the microenvironment of MS lesions favors and enhances the effector functions of CD8 T cells. First, we show that glial cells, especially astrocytes, expressed elevated levels of the pro-inflammatory cytokine interleukin (IL)-15 in MS lesions. Treatment of astrocytes in vitro with interferon-g, interleukin-1b or tumor necrosis factor resulted in elevated levels of IL-15. This IL-15 activated co-cultured antigen-specific CD8 T cell lines and augmented their lytic enzyme content and antigen-restricted cytotoxicity. These results prove that IL-15 provided by astrocytes in MS lesions may enhance the effector function of CD8 T cells present in MS lesions and consequently exacerbate the observed tissue damage. Second, we showed that oligodendrocytes in active MS lesions expressed elevated levels of the ligands of NKG2D, an activating receptor expressed by CD8 T cells, gd T cells and natural killer (NK) cells. NKG2D ligands were expressed by primary human adult oligodendrocytes in vitro and increased their susceptibility to cytotoxicity mediated by all NKG2D-expressing cells. These results prove that oligodendrocytes in MS lesions may have an increased susceptibility to immune-mediated cytotoxicity because they express NKG2D ligands. Third, we evaluated the contribution of human leukocyte antigen (HLA) -E to the dialogue between immune cells and o / La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire qui affecte le système nerveux central (SNC). La pathologie de la SEP est caractérisée par la destruction de la gaine de la myéline et des cellules qui la produisent, les oligodendrocytes ainsi que par une perte axonale. Les lésions observées au sein du SNC contiennent de nombreuses cellules immunitaires ainsi que des cellules gliales (microglies et astrocytes) démontrant un phénotype activé. De nombreuses études ont démontré que les cellules immunitaires détectées au sein du SNC pendant la SEP sont impliquées dans la pathogenèse de cette maladie. En particulier, les cellules T CD8 sont nombreuses dans les lésions SEP et leur phénotype suggère une participation active dans les dommages infligés aux oligodendrocytes. Les résultats présentés dans cette thèse émanent de l'hypothèse que l'environnement des lésions SEP favorise l'activation des cellules T CD8 ainsi que leur cytotoxicité envers les oligodendrocytes. Nous avons démontré que les astrocytes dans les lésions SEP expriment des niveaux élevés d'interleukine (IL) -15, une cytokine impliquée dans l'activation et la préservation des cellules mémoire T CD8 (entre autres). La co-culture in vitro d'astrocytes humains exprimant de hauts niveaux d'IL-15 avec des lignées T CD8 a prouvé que l'IL-15 fourni par les astrocytes augmente l'expression d'enzymes lytiques par les cellules CD8 T. Ces conditions de co-cultures amplifient aussi leur cytotoxicité envers des cellules cibles. Ces résultats suggèrent que l'IL-15 présente au sein des lésions de SEP peut augmenter la capacité des cellules CD8 T à tuer des cellules cibles tels que les oligodendrocytes.Le second chapitre de cette thèse démontre l'expression des ligands NKG2D par les oligodendrocytes dans les lésions SEP. Ces ligands, habituellement exprimés par des cellules endommagées, se lient au récepteur NKG2D, prése
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.66875 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Saikali, Philippe |
| Contributors | Jack P Antel (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Microbiology & Immunology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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