The clk-1 mutants of the nematode Caenorhabditis elegans display a highly pleiotropic phenotype that includes an average slowing down, and deregulation of a number of physiological processes, including embryonic and post-embryonic development, aging, and several rhythmic behaviors. clk-1 encodes a conserved enzyme that is necessary for the biosynthesis of ubiquinone (coenzyme Q), a lipid-like molecule that functions as a transporter of electrons in the respiratory chain. One of the features affected in clk-1 mutants is the defecation cycle. Several defecation suppressors of clk-1 genes (dsc) were identified. DSC-4/MTP encodes the worm homolog of the Microsomal Triglyceride Transfer Protein (MTP), a protein whose activity in vertebrates has been found to be crucial for the formation and secretion of ApoB-containing lipoproteins, such as LDL. DSC-3/TAT-2 is a worm homologue of ATP8B1, a flippase that is required for normal bile acid secretion in mammals. By studying these mutants, we found that C. elegans synthesizes and secretes cholesterol-derived molecules with properties and functions resembling those of mammalian bile acids, and that the defecation phenotype of clk-1 mutants is due to altered levels of these bile acid like-molecules resulting from increased mitochondrial oxidative stress in these mutants. As mammalian bile acids function as steroid hormones that mediate lipid, energy and glucose metabolism, our finding that the biology of bile acid–like molecules is regulated by oxidative stress provides a new hypothesis for the significance of oxidative stress in metabolic diseases. / Chez le nématode Caenorhabditis elegans, les mutants du gène clk-1 montre un large éventail de défauts phénotypiques incluant un ralentissement de leur développent, un grand nombre de dérégulations physiologiques comme le développement embryonnaire et post embryonnaire, et le vieillissement, ainsi que certains comportements. Le mutant clk-1 code pour une enzyme, évolutionnairement conservée, nécessaire à la biosynthèse de l'ubiquinone (coenzyme Q), une molécule proche des lipides, qui intervient dans le transport des électrons dans la chaine respiratoire. Le mutant clk-1 montre un défaut du comportement de défécation. Nous avons identifié de nombreux gènes supprimant ce phénotype, que nous avons nommés dsc (defecation suppressors of clk-1). DSC-4/MTP est l'homologue de MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein) chez les vertébrés, une protéine essentielle à la formation et à la sécrétion des lipoprotéines qui contiennent l'apolipoprotéine B, comme les LDL. DSC-3/TAT-2 est une homologue de l'ATP8B1, une flippase requise lors de la sécrétion des acides biliaire chez les mammifères. L'étude de ces deux mutants révèle que C. elegans synthétisent et sécrètent des molécules dérivées du cholestérol dont les fonctions et les propriétés ressemblent à celles des acides biliaires chez les mammifères. De plus, les défauts de la défécation chez les mutant clk-1 sont dus à une altération de ces molécules provenant de l'augmentation du stress oxydatif mitochondrial. Chez les mammifères, les acides biliaires fonctionnent comme des hormones stéroïdes qui régulent les lipides, le métabolisme du glucose, et l'énergie de la cellule. La régulation par le stress oxydatif de ces molécules nous permet donc d'établir de nouvelles hypothèses sur l'importance du stress oxydatif dans la maladie qui affectent le métabolisme.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.117035 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Liu, Ju-Ling |
| Contributors | Siegfried Hekimi (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Biology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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