Mutations in the MMACHC gene cause cblC, the most common inborn error of cobalamin metabolism, with approximately 400 known cases. It results in the inability to convert vitamin B12 (cobalamin) into its two active coenzyme forms, methylcobalamin and adenosylcobalamin, required by methionine synthase and methylmalonyl-CoA mutase respectively. It can be characterized according to age of onset, with early onset patients presenting within the first year of life with a number of pathologies and later onset patients presenting after the age of four with predominantly neurological symptoms. Individuals with the c.394C>T (p.R132X) as well as a number of missense mutations generally have later onset of disease whereas patients with the c.331C>T (p.R111X) and c.271dupA (p.R91KfsX14) mutations usually present in infancy. Expression experiments measuring allele-specific transcripts and quantitative real-time RT-PCR measuring overall MMACHC transcript amount revealed increased transcription from alleles bearing late onset related mutations when compared to early onset mutation-bearing alleles. Understanding the mechanisms underlying early and late onset of disease may improve treatment and prognosis for cblC patients. / cblC, causé par des mutations dans le gène MMACHC, est la maladie génétique la plus commune du métabolisme de la vitamine B12 (cobalamine), avec plus de 400 cas dans le monde. La maladie se traduit par une inhabilité à convertir la cobalamine en deux formes actives de coenzymes nécessaires au bon fonctionnement des cellules chez les mammifères. La première, la méthylcobalamine est nécessaire pour la conversion de l'homocysteine en méthionine par l'enzyme méthionine synthase. La seconde, l'adénosylcobalamine est nécessaire pour la conversion de la méthylmalonyl-CoA en succinyl-CoA par l'enzyme méthylmalonyl-CoA synthase. cblC peut être caractérisé par l'âge d'apparition des symptômes. Les patients qui présentent des symptômes pendant leur première année de vie ont de nombreuses pathologies, alors que les patients qui se présentent les symptômes plus tardivement, après l'âge de quatre ans, ont principalement des affections neurologiques. Les individus avec la mutation c.394C>T (p.R132X) ainsi que ceux avec une mutation faux-sens sont symptomatiques en général plus tard dans leur vie, alors que les individus avec les mutations c.331C>T (p.R111X) et c.271dupA (p.R91KfsX14) le sont habituellement dans leur petite enfance. Dans cette étude, nous avons analysé l'expression spécifique des allèles de MMACHC et mesuré la quantité totale d'ARN messager pour MMACHC. Les résultats montrent que la quantité d'ARN messager est plus élevée pour les allèles reliés à une apparition tardive des symptômes, et que la quantité d'ARN messager total pour MMACHC dans les cellules des patients porteurs des allèles reliés à une apparition tardive des symptômes est-elle aussi plus élevée. Comprendre les mécanismes sous-jacents à l'apparition précoce ou tardive des symptômes de la maladie cblC pourrait nous aider dans le traitement et le pronostic des patients. fr
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.92308 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Anastasio, Natascia |
| Contributors | David Rosenblatt (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Human Genetics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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