The orphan nuclear receptor estrogen-related receptor α (ERRα, NR3B1) plays a major role in transcription regulation of metabolic genes. Its role in glycolysis regulation is well known. However, we ignore yet if it could be implicated in a signaling pathway connected to glycolysis, the Hexosamine Biosynthetic Pathway (HBP). The HBP is an important energy and nutrient-sensing pathway, which modulates O-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) post-translational modification. We demonstrate here that ERRα is involved in transcriptional regulation of HBP genes. ERRα can be localized to promoters of several HBP genes, such as Ogt and Oga. Both encode two enzymes that directly modulate the O-GlcNAc cycling. Moreover, ERRα activates HBP genes transcription in collaboration with its coactivator PGC-1α. In ERRα-null mice, the HBP genes expression is downregulated. However, we can observe more O-GlcNAcylated proteins in absence of ERRα. This was demonstrated more specifically on the mitochondrial chaperone Mortalin. Mortalin is encoded by Hspa9, and we show that this gene is an ERRα target. Moreover, Mortalin is much more O-GlcNAcylated in absence of the ERRα. This suggests that in addition to Mortalin transcriptional regulation, ERRα is involved in Mortalin post-translational modification through regulation of the HBP. / Le récepteur nucléaire orphelin relié à l'estrogène (ERRα, NR3Β1) joue un rôle majeur dans la régulation de gènes métaboliques. Son rôle dans la régulation de la glycolyse est très bien connu. Cependant, nous ignorons encore s'il pourrait être impliqué dans la régulation d'une voie de signalisation directement liée à la glycolyse, la voie de signalisation des hexosamines (HBP). La HBP est une importante voie de signalisation servant de détecteur d'énergie et de nutriments et régulant la modification post-traductionelle O-lié N-acétylglucosamine (O-GlcNAc). Nous démontrons qu'ERRα est impliqué dans la régulation des gènes de HBP. ERRα se lie aux promoteurs de plusieurs gènes de HBP, comme Ogt et Oga, codant pour deux enzymes qui régulent directement le cycle des O-GlcNAc. De plus, ERRα active la transcription des gènes de HBP en collaboration avec son coactivateur PGC-1α. Dans les souris déficientes pour le gène ERRα, l'expression des gènes de HBP se trouve réduite. Cependant, nous pouvons observer plus de protéines O-GlcNAcylées en absence d'ERRα. Ceci a été démontré plus spécifiquement sur la chaperone mitochondriale Mortalin. Mortalin est codée par le gène Hspa9 et nous démontrons que ce gène est une cible d'ERRα. De plus, Mortalin est beaucoup plus O-GlcNAcylée en absence d'ERRα. Ceci suggère qu'en plus de réguler la transcription de Mortalin, ERRα est impliqué dans la régulation des modifications post-traductionelles de Mortalin, en régulant la voie de signalisation des hexosamines.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.97252 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Sylvain-Drolet, Guillaume |
| Contributors | Vincent Giguere (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Biochemistry) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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