Radiation therapy of the thorax may result in side effects such as alve- olitis and pulmonary fibrosis, both of which limit the efficacy of cancer therapy. Previously, it was determined that mice congenic on chromosomes 2, 4 and 11 succumb to radiation-induced lung disease significantly faster than C57BL/6J mice. Herein we use chromosome 4 and 11 congenic strains and chromosome 4 sub-congenic strains to identify radiation-induced lung response susceptibility loci in C3H/HeJ congenic mice on a C57BL/6J background. Mice were treated with 18-Gy whole-thorax irradiation and their survival, lung histopathology, and BAL cell types were determined. All protein coding genes within the congenic regions were analyzed in silico and a QTL-wide association study was completed for each congenic region using the survival time phenotypes of 27 inbred strains. The C3H/HeJ strain succumbed to radiation-induced lung disease significantly faster than the C57BL/6J strain and exhibited an increase in the percentage of neutrophils combined with a decrease in the percentage of macrophages in the BAL. The survival time phenotype of the chromosome 4 congenic and sub-congenic strains, as well as the chromosome 11 congenic strain, did not differ from the C57BL/6J response. The chromosome 11 congenic strain exhibited a significant increase in alveolitis, fibrosis, and percentage of lymphocytes in the BAL in addition to a decrease in the percentage of macrophages compared to the C57BL/6J strain. Only one of five chromosome 4 sub-congenic strains differed in response from the C57BL/6J strain, these differences included a decrease in the percentage of macrophages and an increase in the percentage of lymphocytes in the BAL. In silico analysis of congenic regions decreased the number of probable candidate genes by 69% and a QWAS on the chromosome 2 congenic region determined a significant association with a SNP located in the first intron of the Wfdc8 gene. In this animal model, a locus on chromosome 2 appears to be associated with the survival time phenotype of whole-thorax irradiated mice. / La radiothérapie du thorax peut entraîner des effets secondaires tels que l'alvéolite et la fibrose pulmonaire, les deux qui limitent l'efficacité de la thérapie du cancer. Auparavant, il a été déterminé que les souris congéniques sur les chromosomes 2, 4 et 11 succombent à la maladie induite par le rayonnement du poumon significativement plus rapide que les souris C57BL/6J. Ici, nous utilisons le chromosome 4 et 11 souches congéniques et le chromosome 4 sous-souches congéniques pour identifier les radio-induites loci de susceptibilité dans pulmonaires réponse des souris C3H/HeJ congéniques sur un fond C57BL/6J. Les souris ont été traitées avec 18 Gy d'irradiation du thorax entier et leur survie, du poumon histopathologie et types de cellules BAL ont été déterminées. Toutes les gènes codant des protéines à l'intérieur des régions congéniques ont été analysés in silico et une étude de QTL à l'échelle association a été effectuée pour chaque région congéniques utilisant les phénotypes de temps de survie de 27 souches consanguines. La souche C3H/HeJ succombé à la maladie pulmonaire induite par un rayonnement beaucoup plus rapidement que la souche C57BL/6J et présentaient une augmentation du pourcentage de neutrophiles et de la baisse du pourcentage de macrophages dans la BAL. Le phénotype temps de survie des 4 chromosomes souches congéniques et sous-congéniques, ainsi que le chromosome 11 souches congéniques, ne diffère pas de la réponse C57BL/6J. Le chromosome 11 souche congénique a montré une augmentation significative de l'alvéolite, fibrose, et le pourcentage de lymphocytes dans le LBA en plus d'une diminution du pourcentage de macrophages par rapport à la souche C57BL/6J. Seulement l'un des cinq sous-chromosome 4 souches congéniques différente en réponse à partir de la souche C57BL/6J, ces différences inclus une diminution du pourcentage de macrophages et une augmentation du pourcentage de lymphocytes dans la BAL. Une analyse in silico des régions congéniques diminué le nombre de gènes candidats probables de 69% et un QWAS sur le chromosome 2 congéniques région déterminée une association significative avec un SNP situé dans le premier intron du gène Wfdc8. Dans ce modèle animal, d'un locus du chromosome 2 semble être associé avec le phénotype de toute la durée de survie des souris irradiées-thorax.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.114227 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Tomko, Tomasz |
| Contributors | Christina Haston (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Human Genetics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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