Low plasma high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) is a well-established risk factor for coronary artery disease (CAD). The proprotein convertase subtilisin/kexin 5 (PC5/PCSK5) is known to inactivate endothelial lipase, enzyme critical in modulating HDL-C levels. In this study, we investigated the role of human PCSK5 genetic variants on HDL-C. We examined haplotypes at the PCSK5 locus in 9 multigenerational families with HDL-C<10th percentile and discovered segregation with low HDL-C in one family. We genotyped novel single nucleotide polymorphisms (SNPs) found through sequencing and tagSNPs from the HapMap Project (n=182 total) in 457 individuals with CAD and identified 9 SNPs associated with HDL-C (P<0.05), the strongest being rs11144782 (minor allele frequency 0.164, p=0.002). This SNP decreased HDL-C by 0.076 mmol/L in a gene dosage-effect and was also associated with very low-density lipoprotein (P=0.039), triglycerides (P=0.049) and apolipoprotein B (P=0.022) levels. We conclude that variability at PCSK5 influences HDL-C levels and consequently, CAD risk. / Le rôle protecteur des lipoprotéines de haute densité (HDL) envers les maladies cardiovasculaires est documenté par un grand nombre d'études épidémiologiques. Il est bien établi qu'un niveau bas de HDL-cholestérol (HDL-C) représente un facteur de risque des maladies coronariennes. Des études récentes ont démontré que la proprotéine convertase subtilisin/kexin 5 (PC5/PCSK5) est impliquée dans l'inactivation de la lipase endothéliale, enzyme clé dans la modulation des niveaux plasmatiques de HDL-C. Dans cette étude, nous avons examiné la relation entre les variantes génétiques de PCSK5 et les niveaux du HDL-C chez l'humain. L'analyse des haplotypes PCSK5 dans 9 familles multigénérationnelles caractérisées par un HDL-C<10e centile a montré une ségrégation avec des niveaux faibles de HDL-C chez une famille. D'autre part, l'analyse génotypique des polymorphismes de nucléotide simple (SNP) trouvés par séquençage et des tagSNPs du projet HapMap (n=182 en total) dans 457 personnes coronariennes, a permis l'identification de 9 variantes dans PCSK5 associées à une déficience en HDL-C (P<0.05), la plus forte représentant le rs11144782 (fréquence d'allèle mineure 0.164, P=0.002) et causant une diminution de HDL-C par 0.076 mmol/L dans une relation gène dose-effet. Celui-ci à également été associé à des niveaux faibles de lipoprotéines de très basse densité (P=0.039), des triglycérides (P=0.049) et de l'apolipoproteine B (P=0.022). En conclusion, nos travaux indiquent que la variabilité du gène PCSK5 influence les niveaux du HDL-C et conséquemment, le risque des maladies coronariennes.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.32571 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Iatan, Iulia |
| Contributors | Jacques Jean Genest (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Biochemistry) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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