Virus-specific CD8+ T cells have been implicated in the control of acute HIV and SIV infections. Although present in chronic HIV-1 infection, CD8+ T cells exhibit impaired functions due to unidentified molecular signatures. This has urged researchers to revisit parameters that define efficacious CD8+ T cell responses in HIV-1. To this date, polyfunctionality has emerged as the key feature of CD8+ T cell efficacy in chronic infection. Moreover, it is established that T-cell Receptor (TCR) diversity in HIV-specific CD8+ T cells plays a critical role in controlling viremia. Although TCR repertoire studies have been performed in the context of several acute and persistent viral infections including HIV-1, longitudinal studies that aim to study the turnover of the HIV-specific CD8+ TCR repertoire and link HIV-specific CD8+ T cell clonotypes to functional profiles have been limited. We therefore aimed to 1) define a molecular signature of CD8+ T cell exhaustion in HIV-1 infection, 2) study the effect of antigen load and, 3) the effect of viral sequence diversification on the clonality, functionality, and phenotype of HIV-specific CD8+ T cells. Our first set of results identified PD-1 as a molecule of exhaustion on HIV-specific CD8+ T cells and showed a positive correlation with viral load. Interestingly, blocking PD-1 interaction with its ligand alleviated the functional dysfunction of HIV-specific CD8+ T cells. This set of data prompted us to further examine the effect that "antigenic absence" has on the fate of HIV-specific CD8+ T cells. For this, we chose two circumstances; the institution of HAART and emergence of HIV-specific CD8+ T cell epitope escape. Our second set of data provided clear evidence of a HAART-mediated functional reconstitution of the HIV-specific CD8+ T cell compartment on the clonal level. This was attributed by different mechanisms, namely the improvement of function of persisting clonotypes and the recruitment of new clonotypes which were poly / Les cellules T CD8+ sont impliquées dans le contrôle des infections virales aiguës tels que les virus VIS et VIH. Bien que ces cellules T CD8+ spécifiques au VIH persistent durant la phase chronique de l'infection, leur fonctionnalité semble être altérée par un mécanisme non identifié. Cela a exhorté les chercheurs à revoir les paramètres qui définissent l'efficacité réelle des lymphocytes T CD8+ en générale et surtout lors d'infection par le VIH. À date, il est admis que la polyfonctionnalité des cellules T CD8+ soit l'élément clé de l'efficacité de la réponse immunitaire durant l'infection chronique. De plus, il est établi que la diversité du récepteur de cellule T (RCT) occupe un rôle important et crucial dans le contrôle de la virémie. Bien que plusieurs études sur le répertoire des RCT aient été menés par plusieurs groupes dans le contexte des infections aigues et chronique par le VIH, il n'existe néanmoins pas des données combinant la fluctuation et la fonction du répertoire spécifique au VIH au cours de la progression de la maladie. De ce fait, il était important de réaliser des études longitudinales qui ont pour but principal l'étude de la régénération du répertoire T CD8+ spécifiques au VIH durant les différentes phases de l'infection. Dans mes travaux de doctorat, nous avons exploré les mécanismes responsables des l'inefficacité de cellules CD8+ cours de l'infection par le VIH. En utilisant plusieurs techniques immunologiques et génétiques, nos objectifs visaient à : 1) Définir une signature moléculaire d'épuisement, 2) Étudier l'effet de la charge virale et, 3) Caractériser l'effet de la diversification des séquences virales, sur la clonalité, la fonctionnalité, et le phénotype des cellules T CD8+ spécifiques au VIH. Nous avons en premier lieu identifié le rôle de la molécule PD-1, une des molécules régulatrices qui joue un rôle critique dans le contrôle de la réponse immunitai
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.86806 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Janbazian, Loury |
| Contributors | Brian Ward (Internal/Cosupervisor2), Rafick-Pierre Sekaly (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Microbiology and Immunology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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