p53 is a tumor suppressor protein that is mutated in over 50% of human cancers. Although tightly regulated under normal conditions, this protein is quickly activated in response to a multitude of cellular stresses, inducing several downstream pathways such as cell cycle arrest, apoptosis, and senescence. p47 is an N-terminal truncated isoform made by alternative splicing of the p53 gene or from an alternative initiation site for translation, likely through cap-independent translation via an IRES. The objective of this study is to better understand the functions of p47 and to determine its structure and whether it can inhibit p53. p53 is part of a larger homologous family of proteins, including p63 and p73 – both of which contain their own N-terminally truncated isoforms. Having a complete understanding of all these proteins' roles is essential to better understand how cancer originates, progresses, and which pathways are affected. Whether p47 is a negative regulator of p53 or not is currently being disputed due to conflicting results. Evidence in this study suggests that, although p47 shares a structural conformation similar to mutant p53R175H, overall it does not negatively regulate p53. p47 is able to induce growth suppression of cancer cells and does not impair p53's suppression of growth or p53's induction of p21, nor does p47 alter the nuclear localization of p53. These results argue that p47 is not a negative regulator of p53. / La protéine p53 est un gène suppresseur de tumeurs qui est muté dans plus de 50% des cancers humains. Quoique cette protéine soit étroitement contrôlée, elle peut être rapidement activée en réponse à une variété de stress cellulaires et mène à l'activation de plusieurs voies métaboliques telles que l'arrêt du cycle cellulaire, l'apoptose et la sénescence. p47 est un isoforme de p53 tronqué à l'extrémité N-terminale. La protéine p47 est générée soit par épissage alternatif de p53, soit par initiation de la traduction à un site alternatif, probablement par un mécanisme indépendant de la coiffe en 5' via un site d'entrée interne ribosomal (séquence IRES).Le but de ce projet est de mieux comprendre les fonctions de p47, notamment en déterminant sa structure et si p47 peut inhiber p53. p53 appartient à une grande famille de protéines homologues qui inclut p63 et p73, deux protéines qui ont leurs propres isoformes tronqués à l'extrémité N-terminale. Connaître le rôle de ces protéines est essentiel pour mieux comprendre comment le cancer apparaît, progresse, et les voies métaboliques qui y sont affectées. A cause de résultats contradictoires dans la littérature scientifique, il n'est pas clair si p47 peut inhiber p53. Les résultats présentés dans cette étude suggèrent que, bien que p47 a une structure semblable au mutant p53R175H de p53, p47 ne contrôle pas p53. p47 peut bloquer la croissance de cellules cancéreuses et n'affecte pas le blocage de croissance causé par p53, l'induction de p21 par p53, ni la localisation nucléaire de p53. Ces résultats indiquent que p47 n'est pas un régulateur négatif de p53.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.107723 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Trnkus, Amanda |
| Contributors | Greg J Matlashewski (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Microbiology & Immunology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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