Overexpression of the ErbB2 receptor tyrosine kinase is observed in 20-30% of human breast cancers and correlates with poor prognostic outcome. To identify novel drug targets to treat ErbB2 positive breast cancer, a better understanding of both the processes regulating ErbB2 overexpression and the oncogenic/metastatic signals downstream of ErbB2 is required. We had previously identified EGR2 and CITED1 as transcription factors upregulated in mammary tumors from mice expressing activated ErbB2 from the endogenous erbB2 promoter compared to those expressing activated ErbB2 from the MMTV promoter. Here we validate EGR2 as an erbB2 transcriptional regulator which can activate expression from the erbB2 promoter. We also demonstrate that EGR2 associates with the CITED1 coactivator which results in enhanced EGR2-mediated transcriptional activation. Furthermore, 14-3-3sigma also associates with EGR2 which results in the cytoplasmic relocalization of EGR2, suggesting one mechanism by which this putative tumor suppressor may inhibit tumorigenesis. An important group of signaling molecules downstream of activated ErbB2 is the Akt family of kinases. We have previously shown that Akt1 can accelerate mammary tumorigenesis in ErbB2 and PI3K-uncoupled PyVmT transgenic mice. Therefore we generated transgenic mice expressing Akt2 in the mammary epithelium to examine the role of this isoform. Interbreeding Akt2 mice with ErbB2 and PI3K-uncoupled PyVmT transgenics did not affect tumor latency, but instead increased metastasis in both models. Furthermore, downregulation of endogenous Akt2 in highly metastatic ErbB2 mammary tumor-derived cell lines decreased invasion. In the ErbB2-based tumors, both Akt1 and Akt2 expression altered the levels of EGFR family members. Moreover, Akt1 expressing tumors displayed increased ERalpha, whereas Akt2 expressing tumors displayed decreased p-p38 MAPK. To more thoroughly examine the differ / Le récepteur tyrosine kinase ErbB2 est surexprimé dans 20 à 30 % des cancers du sein, cette surexpression étant corrélée à un mauvais pronostic. Dans le but d'identifier de nouvelles cibles pharmacologiques permettant de traiter les cancers du sein ErbB2-positifs, il est donc nécessaire d'acquérir une meilleure compréhension d'une part, des processus induisant la surexpression de ErbB2, et d'autre part, des voies de signalisation couplées et impliquées dans le potentiel oncogénique et métastatique de ce récepteur. De précédents travaux nous avaient permis d'identifier EGR2 et CITED1 comme facteurs de transcription dont l'expression est augmentée dans les tumeurs mammaires développées chez les souris exprimant une forme activée de ErbB2 lorsqu'elle est sous la dépendance du promoteur endogène de erbB2 (et non pas lorsqu'elle est sous la dépendance du promoteur MMTV). Les travaux présentés ici nous permettent de valider EGR2 comme étant un authentique régulateur transcriptionnel de erbB2 et permettant d'activer une expression dépendante du promoteur de erbB2. Nous démontrons également qu'EGR2 s'associe au co-activateur CITED1 induisant une augmentation de l'activation transcriptionnelle induite par EGR2. De plus, le suppresseur de tumeur putatif 14-3-3sigma est aussi capable de s'associer à EGR2 entraînant sa relocalisation cytoplasmique et suggérant ainsi un mécanisme par lequel 14-3-3sigma pourrait inhiber la tumorigénèse.La famille de kinases Akt constitue un groupe important de molécules du signal intracellulaire couplé à la forme activée de ErbB2. Notre groupe ayant précédemment démontré qu'Akt1 était capable d'accélérer la tumorigénèse mammaire chez des souris transgéniques exprimant ErbB2 ou un mutant de PyVmT découplé de la PI3K, nous avons généré des souris transgénique exprimant Akt2 au niveau de l'épithélium mammaire afin d'étudier le r
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.66697 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Dillon, Rachelle Lee |
| Contributors | William Joseph Muller (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Biochemistry) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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