Both experimentally and epidemiologically, it has been shown that long-standing inflammation secondary to chronic infection predisposes an individual to cancer. Inflammation seems to lead to the development of cancer because of the activities of immune cells, including the production of proteins (cytokines and chemokines) that alter the behaviour of target cells, stimulation of blood vessel growth (angiogenesis) and tissue remodelling. Immune cells also produce oxygen radicals that can cause mutations in DNA. Recently, the presence of Estrogen-Related Receptor α (ERRα) in bone-derived macrophages was shown to be essential for induction of mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production and efficient clearance of bacteria in response to interferon-γ, thus identifying ERRα as a key player in cytokine-induced host defense. Hepatocellular carcinoma (HCC) and colon cancer secondary to chronic hepatitis viral infection and inflammatory bowel diseases (IBD), respectively are among the best examples of inflammation- and infection-associated cancers. In this thesis, results obtained from investigating the impact of ERRα deficiency on intestinal and liver inflammation in mice are presented. Surprisingly, the primary results suggest that the role of ERRα is more important in hepatocytes to prevent chronic inflammation and tumorigenesis than in intestinal epithelium. It is hoped that the results of this project may lead to the use of synthetic ERRα agonists for treatment of liver cancer types associated with chronic inflammatory conditions. / Tant d'un point de vue épidémiologique qu'expérimental, il a été démontré que l'inflammation causée par une infection chronique prédispose au cancer. L'inflammation semble mener au développement d'un cancer en raison des activités des cellules immunitaires, comprenant la production de protéines (cytokines et chimiokines) qui modifient le comportement des cellules cibles, la stimulation de la croissance des vaisseaux sanguins (angiogenèse) et le remodelage de tissus. Les cellules du système immunitaire produisent également des radicaux libres qui peuvent causer des mutations de l'ADN. Récemment, il a été démontré que la présence du récepteur orphelin alpha relié à l'œstrogène (ERRα) dans les macrophages dérivés de la moelle osseuse est essentielle pour la production mitochondrial d'espèces réactives à l'oxygène (ROS) et pour l'élimination efficace des bactéries en réponse à l'interféron-γ. De ce fait, ERRα est identifié comme un acteur clé dans la défense de l'hôte induite par les cytokines. Étant donné que le développement d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) succédant à une infection chronique par le virus de l'hépatite et que l'apparition du cancer du côlon suite à une maladie inflammatoires de l'intestin sont parmi les meilleurs exemples de cancers associés à l'inflammation, cette thèse présente l'impact de l'absence d'ERRα sur l'inflammation intestinale et hépatique à travers des expériences in vivo. Étonnamment, les principaux résultats suggèrent que le rôle d'ERRα est plus important dans les hépatocytes afin de prévenir l'inflammation chronique et la tumorigenèse que dans l'épithélium intestinal. Il est à espérer que les résultats de ce projet puissent conduire à l'utilisation d'agonistes synthétiques d'ERRα pour le traitement de cancer du foie associé à des maladies inflammatoires chroniques.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.106610 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Levasseur, Marie-Pier |
| Contributors | Vincent Giguere (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Biochemistry) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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