Cardiovascular diseases account for more than half of all deaths in North America. Although several effective medications exist for the treatment of high blood pressure, reduction of secondary events following a heart attack remains a serious challenge. Angiotensin-(1-7) [Ang-(1-7)] has been demonstrated in multiple studies to exhibit cardio-protective effects against pathological hypertensive remodeling. Nevertheless, there is some debate as to the effect of Ang-(1-7) on kidney function. We have generated a transgenic mouse model to test for the therapeutic potential of Ang-(1-7) in long-term cardiovascular therapy. We demonstrated that low and moderate expression levels of an Ang-(1-7)-transgene in the liver had no discernable effect on viability, reproductive efficiency, blood pressure or gross histology of the heart and kidney. The highest level of transgene expression was associated with a trend toward an increase in blood pressure and a reduction in litter size. Notably, all levels of transgene expression were associated with a significant diuresis with compensated fluid and salt balance. As with our previous results obtained with over-expression of Ang-(1-7) in the heart, expression of the Ang-(1-7)-releasing transgene in the liver significantly reduced remodeling (cardiac fibrosis) in response to a hypertensive challenge. While the actual levels of Ang-(1-7) resulting from the transgene remain to be determined in our mice, the current study identifies Ang-(1-7) or its related analogs as interesting new targets in the prevention or clinical treatment of cardiovascular diseases. / Les maladies cardiovasculaires sont responsables pour plus que la moitié de la mortalité en Amérique du Nord. Malgré qu'il existe plusieurs médicaments capables de traiter l'hypertension artérielle, la réduction de risque d'un deuxième événement suite à une crise cardiaque demeure un défi important. L'angiotensine 1-7 ((Ang-(1-7)) a été démontré dans plusieurs études comme étant efficace contre le remodelage vasculaire associé à une hypertension. Malgré ceci, une incertitude quant à son effet sur la fonction rénale demeure. Nos avons généré un nouveau modèle de souris transgénique (TG) pour évaluer le potentiel thérapeutique de l'angiotensine-(1-7) [ANG-(1-7)]. Notre étude démontre qu'une expression basse ou moyenne d'un transgène pour l'Ang-(1-7) n'a aucun effet sur la viabilité, fécondité, pression artérielle ou l'histologie des reins ou du coeur des souris transgéniques. Cependant, une augmentation de la pression artérielle systolique et une réduction de la taille des portées ont été observé chez les souris TG ayant l'expression la plus élevée. Tous les animaux transgéniques présentaient une augmentation significative de la prise d'eau et de la production d'urine par rapport aux animaux témoins mais la quantité de sodium excrété sur une période de 24h était similaire chez les deux groupes. Comme nous avons remarqué précédemment avec une surproduction de l'Ang-(1-7) dans le coeur, le transgène protège le coeur contre le remodelage (fibrose du coeur) en réponse à un traitement hypertensif. Malgré que nous n'ayons pas pu déterminer la concentration actuelle de l'Ang-(1-7) dans la circulation de nos souris transgéniques, nos résultats suggèrent que le développement d'une approche pharmacologique pour mimer les effets de l'Ang-(1-7) pourrait constituer une approche valable dans le traitement des maladies cardiovasculaires.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.86737 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Gong, Shasha |
| Contributors | Timothy Reudelhuber (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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