T cell protein tyrosine phosphatase (TC-PTP / PTPN2) is an enzyme that is essential for the proper functioning of the immune system and that participates in the control of cell proliferation, and inflammation. We previously observed that TC-PTP-/- mice display various immunodeficiencies, hypersensitivity to lipopolysaccharide (LPS) and die within three weeks of birth due to anemia and widespread inflammation. A recent analysis of the Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCC) genome wide scan data, reported in 2007, indicated a potential role for TC-PTP in inflammatory bowel disease (IBD). To further investigate the potential role of TC-PTP in IBD, we studied heterozygous TC-PTP mutant mice challenged with dextran sulfate sodium (DSS) in their drinking water. In comparison to control animals, we observed significant changes in the colon mucosa of DSS-treated TC-PTP+/- mice, in the ratio of colon to body weight, as well as an up-regulation of mRNA transcripts for IL-6, IL-23, IL-12β, IFN-γ, TNF-α. Moreover, up-regulation of serum IL-6 levels in DSS-treated TC-PTP+/- mice confirms that mice with a single copy of the TC-PTP gene display increased susceptibility to systemic inflammation due to bowel epithelial erosion resulting from DSS challenge. Pathological and molecular analysis reveal that the deficiency of TC-PTP results in pro-inflammatory condition in the bowel of heterozygous TC-PTP+/- mice. These findings support the hypothesis that TC-PTP is an important regulator of inflammatory cytokine signaling and that it may be implicated in the pathophysiology of IBD. / La protéïne tyrosine phosphatase sécifique aux cellules T (TC-PTP) est une enzyme essentielle au fonctionnement du système immunitaire participant au contrôle de la prolifération cellulaire et de l'inflammation. Nous avons précédemment observé que des souris TC-PTP-/- sont immunodédificientes, hypersensibles à l'effect des lipopolysaccharides (LPS) et survivent jusqu'à un maximum de trois semaines d'âge en raison d'une anémie et d'inflammation disséminée. Une récente analyse génomique par le Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCC), publié en 2007, indique un rôle potentiel pour TC-PTP (PTPN2) dans la maladie inflammatoire de l'intestin. Pour analyser de façon plus détaillée ce phénomène, nous avons soumis les souris mutantes TC-PTP hétérozygotes à un traitement de sel de dextran sulfate (DSS) dilué dans leur eau d'alimentation. En comparaison avec les animaux contrôles, nous avons observé chex les souris TC-PTP+/- soumises au traitement ave DSS des changements significatifs dans la muqueuse du colon, dans le ratio du poids du colon par rapport au poids corporel, ainsi qu'une augmentation de l'expression des ARN messagers de l'IL-6, l'IL-23, l'IL-12β, l'INF-γ et du TNF-α. De plus, une augmentation des taux sériques d'IL-6 chez les souris TC-PTP+/- soumises au DSS a confirmé que les souris possédant une seule copie du gène de TC-PTP montrent une susceptibilité accrue à une inflammation systémique causée par l'érosion de l'épithélium intestinal suivant ce traitement. Ces résultats appuient l'hypothèse selon laquelle le produit du gène TC-PTP est un régulateur important dans la voie de signalisation des cytokines pro-inflammatoires et qu'il pourrait être important dans la pathophysiologie des maladies inflammatoire de l'intestin.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.87023 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Hassan, Syed |
| Contributors | Michel Tremblay (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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