Second mitochondrial-derived activator of caspases (Smac), also known as direct IAP-binding protein with low pI (DIABLO) is known as a proapoptotic protein that inhibits the inhibitors of apoptosis family (IAPs). The members of the IAP family were characterized by their ability to inhibit proapoptotic caspases. More recently, the IAPs have also been shown to play major roles in regulating diverse signalling events within the cell. A physiological role for Smac remains elusive, but studies have focused primarily on its roles in regulating the IAPs in the context of apoptosis. In order to critically evaluate possible physiological roles for Smac, we sought to examine non-apoptotic signalling events regulated by the IAPs, including NF-κB induction, mitochondrial antiviral (MAVS) signalling, and necroptosis. While Smac knockdown revealed no obvious roles for Smac in context of MAVS signalling or NF-κB induction, we found that Smac contributes to necroptosis induction in L929 cells. While we hypothesized that Smac null mice would be protected from necroptosis induced by experimental colitis, we unexpectedly found that colitis was more severe in Smac null mice than in wild-type mice. Further investigation of how Smac is involved in the reaction to induced colitis might reveal a physiological role for Smac. / "Second mitochondrial-derived activator of caspases" (Smac), aussi connu sous le nom de DIABLO pour "direct IAP-binding protein with low pI", est une protéine proapoptotique qui effectue son rôle en interagissant avec et inhibant l'action des membres de la famille des inhibiteurs d'apoptose (IAP). Les membres de la famille des IAP ont été caractérisés par leur capacité d'inhiber l'action des caspases proapoptotiques prévenant ainsi l'apoptose cellulaire. Les IAP sont aussi engagés dans diverses autres voies de signalisation, hormis leur rôle dans la régulation de l'apoptose. L'effet de Smac sur les IAP a été étudié dans le contexte de l'apoptose cellulaire et aucun autre rôle physiologique ne lui a été attribué jusqu'à nos jours. Afin d'évaluer diverses possibilités de rôles physiologiques pour Smac, nous désirions examiner les voies de signalisation non-apoptotiques régulées par les IAP, incluant l'induction de NF-κB, la signalisation antivirale mitochondriale (MAVS) ainsi que la nécroptose.Nos résultats révèlent que la sous expression de Smac n'affecte pas l'induction de NF-κB et n'interfère pas avec la voie de signalisation engagée par les MAVS. Par contre Smac induit la mort des cellules L929 par nécroptose.Pour examiner l'effet de Smac in vivo nous avons étudié son rôle dans un modèle de colite expérimentale. Nos résultats révèlent que les souris mutantes rendues nulles pour le gène Smac présentent une colite plus sévère que les souris à phénotype sauvage. Il serait ainsi nécessaire d'examiner de plus près la régulation de Smac dans le modèle de colite expérimentale pour essayer de mieux comprendre son rôle physiologique.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.110467 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Higgins, Julia |
| Contributors | Philip A Barker (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Integrated Program in Neuroscience) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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