Transforming growth factor-beta (TGF-beta) plays an important role in breast cancer progression as a pro-metastatic factor, notably through enhancement of cell migration. It is becoming clear that micro-RNAs (miRNAs), a new class of small regulatory molecules, act downstream of TGF-beta at several steps of cancer progression. We report here the down-regulation of miR-584 by TGF-beta in a panel of breast cancer cell lines. We found this regulation to be required for TGF-beta-mediated cell migration. Moreover, we determined that the protein phosphatase and actin regulator 1 (PHACTR1), an actin-binding protein, was positively regulated by TGF-beta and inhibited by miR-584. The presence of PHACTR1 was required for TGF-beta to promote the migration of invasive breast cancer cells. Finally, both the over-expression of miR-584 and the knock-down of PHACTR1 resulted in a major re-organization of the actin cytoskeleton. We thus propose a mechanism whereby TGF-beta silences the expression of miR-584 to enhance this of PHACTR1, resulting in a re-arrangement of actin that leads to promotion of breast cancer cell migration. / Le TGF-beta jour un rôle important dans la progression du cancer du sein en tant que facteur pro-métastatique, notamment en promouvant la migration des cellules cancéreuses. Il devient évident qu'une nouvelle classe de molécules, les micro-ARNs, agit en aval du TGF-beta dans plusieurs étapes de la progression cancéreuse. Dans ce manuscrit, nous rapportons la régulation négative du miR-584 exercée par le TGF-beta, et ceci, dans des cellules provenant de plusieurs lignées. De plus, nous avons déterminé que la protéine PHACTR1, qui contient plusieurs sites se liant à l'actine, était positivement régulée par le TGF-beta et que son expression était inhibée par le miR-584. Nous avons observé que la présence de PHACTR1 était requise pour que le TGF-beta puisse promouvoir la migration des cellules cancéreuses du sein. Finalement, nous avons observé une réorganisation majeure du cytosquelette d'actine en sur-exprimant le miR-584 avec un mimique, ainsi qu'en inhibant l'expression de PHACTR1 à l'aide d'un ARN antisens. Nous proposons donc un mécanisme de migration cellulaire où le TGF-beta inhibe l'expression du miR-584, ce qui a pour conséquence d'augmenter l'expression de PHACTR1, cela résultant à une réorganisation du cytosquelette d'actine dans le but de promouvoir la migration.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.110636 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Fils - Aimé, Nadège |
| Contributors | Jean Jacques Lebrun (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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