Her2 is amplified in 25-30% of breast cancer cases, but there are no mutations that correspond with this amplification (Her2wt). A naturally occurring splice variant of human Her2 excludes exon 16 (Her2-delta-Ex16) and encodes a constitutively active receptor. It is possible that genomic amplification of her2 could increase the expression of Her2?Ex16 past a threshold level required for carcinogenesis. Her2wt and the alternatively spliced Her2-delta-Ex16 were expressed in a physiologically relevant cell line and characterised. First, it was remarked that the tertiary structure of regions both proximal and distal to the domain encoded by exon 16 differed between Her2wt and Her2-delta-Ex16 protein. Second, Her2-delta-Ex16 appeared to be resistant to metalloproteinase-mediated cleavage. Third, Her2wt was observed to internalise through EEA1-positive endosomes, translocate to the nucleus and be responsive to the drug geldanamycin while Her2-delta-Ex16 was largely retained in the plasma membrane and was only slightly responsive to geldanamycin. / Le gène her2 soit amplifié dans 25-30% des cas de cancer du sein, et aucune mutation ne semble accompagner cette amplification génomique. Il existe un variant naturel d'épissage du gène Her2 présentant une délétion au niveau de son d'exon 16 (Her2?Ex16) qui conduit à l'expression d'un récepteur constitutivement actif. Il est possible que l'amplification génomique d'her2 pourrait augmenter l'expression d'Her2?Ex16 et favoriser ainsi la carcinogenèse. Her2wt et Her2-delta-Ex16 étaient exprimés de manière hétérologue dans des cellules normales de glandes mammaires de souris (NMuMG). Premièrement, la structure tertiaire des régions proximales et distales au domaine codé par l'exon 16 différait entre les protéines Her2wt et Her2-delta-Ex16. Diexièmement, Her2-delta-Ex16 était résistant au fendage du metalloproteinase. Troisièmement, Her2wt internalisait par des endosomes, transférait au noyau et était sensible au geldanamycin tandis que Her2-delta-Ex16 était en grande partie maintenu dans la membrane cellulaire et était légèrement sensible au geldanamycin.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.18458 |
| Date | January 2007 |
| Creators | Rayment, Jonathan |
| Contributors | William Joseph Muller (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Biochemistry) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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