Avascular necrosis of the femoral head (ANFH) is manifested terminally by death of bone cells that results in impairment of normal reparative processes along microfractures in the femoral head. The understanding of its pathophysiology and its progression is important as we are currently unable to predict who will develop ANFH. Amongst several pathogenic mechanisms, the vascular hypothesis is the most compelling in which, decrease in local blood flow in the femoral head has a pivotal role in the pathogenesis of ANFH. Dysregulation of endothelial cell (EC) activating factors and stimulators of angiogenesis, EC damage, EC apoptosis, regional endothelium dysfunction and thrombophilia, particularly impaired fibrinolysis, could lead to microvascular thrombosis important in vascular hypothesis. / Although ANFH pathogenesis is presumed to involve multiple hits, it is well known that ANFH tends to develop after exposure to glucocorticoids (GC), one of the major risk factors for this condition. It is known that GC have direct and indirect effects on cells. The direct effects, in particularly apoptosis of osteoblast and osteocyte, appears in our studies to play a predominant role in the pathogenesis of ANFH. / We characterized an inbred rat strain (Wistar Kyoto) susceptible to develop steroid-induced osteonecrosis. We tested the hypothesis that GC contribute to a differential gene expression in the femoral head of rats with early ANFH versus placebo-treated rats. Rat exon array, confirmed by real time PCR amplification, demonstrated a significant upregulation of a number of specific genes, particularly alpha-2-macroglobulin. Besides, several genes involved in the dynamic remodeling structure of the femoral head were differentially expressed suggesting that if the balance between degradation and repair (bone remodeling) became shifted to degradation and bone loss, a failure of structural integrity at the subchondral region could occur. Together, our findings suggested that glucocorticoid-induced ANFH in rats might potentially be mediated at least in part, by a specific gene sharing hemostatic, osteogenic and cartilage properties. / La nécrose avasculaire de la tête fémorale (NATF) est manifestée terminalement par la mort des cellules osseuses ce qui a pour résultat la diminution du processus réparatif le long de microfractures dans la tête fémorale. Une meilleure compréhension de la pathophysiologie et de la progression de la NATF permettrait éventuellement de prévoir ou prévenir ses complications parfois désastreuses. Parmi plusieurs mécanismes pathogéniques, l'hypothèse la plus fréquemment mise de l'avance est une origine vasculaire par laquelle une diminution du flux sanguin local dans la tête fémorale aurait un rôle crucial dans la pathogénie de NATF. En accord avec cette hypothèse vasculaire, la dysrégulation des facteurs d'activation des cellules endothéliales (CEs) et des stimulateurs de l'angiogénèse, des dommages aux CEs, leur apoptose, et une dysfonction régionale de l'endothélium et de facteurs thrombophiliques, en particulier des altérations de la fibrinolyse pourraient mener à la thrombose microvasculaire importante observée dans la NATF. Bien que la pathogénie de la NATF implique vraisemblablement de multiples étapes, on sait que la NATF a tendance à se développer après l'exposition aux glucocorticoïdes (GC), un des facteurs de risque majeur pour cette condition. Il est bien connu que les GCs ont des effets directs et indirects sur les cellules. Les effets directs, dont notamment l'apoptose des ostéoblastes et des ostéocytes, semblent selon nos études jouer un rôle prédominant dans la pathogénie de la NATF. Nous avons caractérisé une souche autogame (inbred) de rats (Wistar Kyoto) susceptibles au développement de l'ostéonécrose induite par les stéroïdes. Nous avons évalué l'hypothèse que les GCs contribuent à une expression différentielle de gènes dans la tête fémorale des rats avec NATF précoce, en comparant les rats Wistar Kyoto traités avec des stéroïdes qui ont développé la NATF avec des rats ayant recu
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.86553 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Kerachian, Mohammad Amin |
| Contributors | Chantal Seguin (Supervisor2), Denis Cournoyer (Supervisor1) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Human Genetics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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