Maternal genetic and nutritional influences have a vast impact on developmental outcome. In particular, disturbances in folate metabolism have been well-studied since the finding that dietary folate dramatically reduces the incidence of neural tube defects (NTD). A mild deficiency in the folate-metabolizing enzyme, methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), and altered dietary folate are clearly associated with NTD, however, their effects on other congenital defects and pregnancy complications are not conclusive. In this thesis, the impact of MTHFR deficiency and altered dietary folate on embryonic and placental development were investigated in our mouse model of MTHFR deficiency. Additional studies characterizing Mthfr promoter activity in vitro and in vivo will help better understand the role of MTHFR deficiency in the associated human disorders. Maternal MTHFR and folate deficiencies increased embryonic delay and growth retardation and resulted in a low incidence of embryonic defects at 10.5 days post coitum (dpc). Folate deficiency increased embryonic loss and abnormal placental phenotypes, including abruption and disturbed patterning of placental layers. Folate-deficient placentae also had decreased ApoA-I staining suggesting that a deficiency in cholesterol may contribute to the embryonic and placental abnormalities observed. A high folate diet increased embryonic delay, growth retardation, and non-significantly of embryonic defects, at 10.5 and/or 14.5 dpc. Maternal MTHFR deficiency appeared to improve some of the adverse outcomes due to high dietary folate. Characterization of the two Mthfr promoters revealed temporal and tissue-specific regulation of Mthfr. The downstream promoter had specific activity in 10.5-dpc embryos and placentae, while the upstream promoter had strongest activity in cultured neuronal cells and in the adult brain and testis. Activity from both promoters was observed in neonatal epididymis. NF-κB was identifi / La nutrition de la mère ainsi que des facteurs génétiques maternels ont des effets importants sur le développement de l’embryon. En particulier, la perturbation du métabolisme des folates a été bien étudiée puisque la consommation de folates réduit considérablement les risques de d’anomalis du tube neural (ATN). Une déficience en méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR) ou une diète modifiée en folates est associée avec les ATN, mais leurs effets sur d’autres défauts congénitaux et complications de grossesse sont encore controversés. Nous avons étudié l’impact d’une déficience en MTHFR et d’une diète modifiée en folates sur le développement embryonnaire et placentaire en utilisant notre modèle de souris modérément déficiente en MTHFR. Des recherches additionnelles caractérisant les promoteurs de Mthfr in vitro et in vivo on permis de mieux comprendre le rôle de MTHFR dans les maladies s’y rattachant. Nous avons observé que les déficiences maternelles en MTHFR et en folates augmentent la fréquence des retards du développement et de la croissance embryonnaire, et possiblement des défauts congénitaux, à dix jours et demi post coitum. De plus, un apport inadéquat en folates augmente la fréquence des pertes d’embryons et les anomalies placentaires, incluant une réduction d’expression d’ApoA-I. Une diète enrichie en folates augmente aussi le retard de développement, et affecte la croissance embryonnaire et les défauts congénitaux, mais cette dernière observation n’est pas significativement appréciable. Nos résultats montrent aussi qu’une déficience maternelle en MTHFR diminue l’impact de certains effets défavorables causé par des niveaux élevés de folates. La caractérisation des deux promoteurs de Mthfr a démontré la régulation temporale et tissulaire de Mthfr. Le promoteur de Mthfr en aval est actif dans les embryons et dans le placenta à dix jours et demi pos
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.40718 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Pickell, Laura Brooke |
| Contributors | Rima Rozen (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Human Genetics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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