This thesis examines the functional and genetic factors that control the inbred mouse host response to Cryptococcus neoformans. The inbred mouse strains C57BL/6J and C3H/HeN were susceptible, and the inbred mouse strains CBA/J and SJL/J were resistant, to experimental cryptococcal pneumonia. This observation led to three general hypotheses: (1) early innate immune differences between inbred strains cause differential susceptibility to cryptococcal pneumonia; (2) natural variation in susceptibility among inbred strains is a complex trait under the control of specific genetic loci; and (3) allergic airway disease is a common phenotype among susceptible inbred strains. Functional characterization of the innate immune response in C57BL/6J and SJL/J mice revealed a heightened pro-inflammatory response in SJL/J as early as three hours post-infection. This polarization continued throughout the course of infection; C57BL/6J mice presented an allergic, Th2 immune response, and SJL/J mice presented a Th1 immune response. Intracellular signaling analysis in vitro revealed that the enhanced pro-inflammatory response observed in SJL/J mice was dependent on the prolonged activation of the NF-κB and phosphatidylinositol 3 kinase pathways. Next, a quantitative trait loci (QTL) analysis for cryptococcal pneumonia susceptibility in a segregating F2 population bred from the parental inbred strains C57BL/6J and CBA/J was performed. This revealed a sex-effect in the quantitative lung fungal burden that warranted a stratified QTL analysis approach. Two significant novel QTL were identified in the female F2 intercross: Cnes1 on chromosome 1, and Cnes2 on chromosome 17. Cnes3 was identified in the male F2 intercross as a unique QTL distal to Cnes2. Furthermore, a genome-wide pairwise analysis revealed significant QTL interactions in both the female and male F2 intercrosses that collectively explained 43.8 and 19.5% of the phenotypic variance in each sex, respectively. Finally, characte / Cette thèse étudie les facteurs fonctionnels et génétiques contrôlant la réponse de l'hôte aux infections fongiques causées par la levure Cryptococcus neoformans. Les lignées de souris consanguines C57BL/6J et C3H/HeN sont sensibles à la pneumonie expérimentale à cryptocoques, alors que les lignées CBA/J et SJL/J y sont résistantes. En se basant sur ces observations, trois hypothèses ont été formulées: (1) des différences du système immunitaire inné expliquent la sensibilité différentielle à la pneumonie à cryptocoques des lignées de souris consanguines; (2) la variation naturelle de la sensibilité entre lignées consanguines est un trait génétique complexe sous le contrôle de locus génétiques spécifiques; et (3) la maladie allergique respiratoire est un phénotype commun associé à une sensibilité à la pneumonie à cryptocoques progressive chez les lignées consanguines. La caractérisation fonctionnelle de la réaction immunitaire innée chez les souris C57BL/6J et SJL/J a révélé une réponse pro-inflammatoire accrue chez les souris SJL/J trois heures après l'infection. Cette polarisation a continué tout au long de l'infection, les souris C57BL/6J développant une réponse immunitaire allergique Th2, alors que les souris SJL/J ont présenté une réponse immunitaire Th1. Une analyse in vitro de la signalisation intracellulaire a révélé que la réaction pro-inflammatoire observée chez les souris SJL/J dépend de l'activation prolongée des cascades de signalisation NF-κB et PI3K (phosphatidylinositol 3 kinase). L'étude des liaisons de traits complexes (QTL) chez des souris F2 (C57BL/6J x CBA/J) a révélé un effet du sexe sur le phénotype, justifiant ainsi une analyse séparée. Deux locus de susceptibilité ont été identifiés chez les femelles: Cnes1 (chromosome 1), et Cnes2 (chromosome 17). Chez les mâles, seul le locus Cnes3 (chromosome 17, en aval de Cnes2) a été identifié. Une analyse QTL sur 2 locus a
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.95084 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Carroll, Scott |
| Contributors | Danielle Malo (Supervisor2), Salman Qureshi (Supervisor1) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Human Genetics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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