The nematode roundworm Caenorhabditis elegans has been extensively used to study the genetics of aging. The functions of many genes have been found to be able to affect this animal's lifespan. A large proportion of these genes are expressed in mitochondria, an organelle that plays important roles in energy metabolism and generates reactive oxygen species (ROS). These two characteristics of mitochondria have both been suggested to be crucial for lifespan determination. One hypothesis, called the oxidative stress theory of aging, proposes that high oxidative damage caused by ROS generated in mitochondria is the cause of aging. We found that the lifespan-increasing effect of electron transport chain (ETC) mutants (i.e. isp-1 and clk-1) as well as of several other long-lived mutants is not due to low oxidative damage, and that increasing oxidative damage fails to shorten their lifespan. I also identified a new long-lived mutant in a previously uncharacterized gene --nuo-6(qm200)--, which encodes the C. elegans orthologue of the B15 subunit of mammalian mitochondrial complex I. I found that this new mutation increases lifespan through the same pathway as isp-1(qm150) the previously characterized mutation in the iron sulphur subunit of complex III. Using RNA interference to knock down the level of expression of many mitochondrial genes has been found to increase the lifespan of C. elegans and of Drosophila by a mechanism that was assumed to be identical to that at work in mutations that altered the function of mitochondrial proteins. However, using the isp-1 and nuo-6 mutations I have shown that the mechanism that allows these mutants to be long-lived is, unexpectedly, completely distinct from the mechanism triggered by RNAi. Finally, I found that the generation of superoxide (a reactive oxygen species) is actually increased in these mutants, and that this elevation is necessary and sufficient for longevity. These studies challenge the traditional view about the role / Le nématode Caenorhabditis elegans est un organisme modèle qui a été extensivement étudié afin de mieux comprendre les bases de la génétique du vieillissement. Ces études ont mené à l'identification de plusieurs gènes jouant des rôles essentiels dans la détermination de la durée de vie de ce ver rond. La majorité de ces gènes sont exprimés au niveau des mitochondries, des organelles reconnues pour jouer un rôle primordial dans la régulation du métabolisme énergétique et pour être les principales sources des dérivés actifs de l'oxygène (reactive oxygen species, ROS). Ces deux caractéristiques propres aux mitochondries sont reconnues pour être cruciales dans la détermination de la durée de vie. Elles sont d'ailleurs à l'origine d'une hypothèse sur la cause du vieillissement, la théorie du stress oxydatif, qui propose que la génération de ROS par les mitochondries cause le vieillissement en induisant de façon graduelle des dommages oxydatifs aux divers constituants cellulaires. Dans cette étude, nous avons démontré que l'augmentation de la durée de vie observée chez des nématodes mutants pour des gènes mitochondriaux impliqués dans le transport des électrons (i.e. isp-1 and clk-1) ainsi que chez d'autres mutants reconnus pour leur longévité accrue n'est pas reliée à une diminution des dommages oxydatifs. D'autre part, nous avons montré que leur durée de vie n'est pas réduite suite à l'induction d'un stress oxydatif causant divers dommages. Cette étude nous a aussi amené à identifier un nouveau gène, nuo-6 (qm200), codant pour l'orthologue chez le ver de la sous-unité B15 du complexe I de la chaîne de respiration mitochondrial précédemment caractérisée chez les mammifères. La mutation de ce gène résulte en une augmentation de la durée de vie d'une manière similaire à ce qui est observé chez les vers mutants pour le gène isp-1(qm150), qui code pour une sous-unité du complexe III. L'utilisation d
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.94989 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Yang, Wen |
| Contributors | Siegfried Hekimi (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Biology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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