Background: Angiotensinogen (AGT) is a vasopressor agent and is part of the Renin-Angiotensin System (RAS) which plays an essential role in blood pressure regulation. The M235T polymorphism in AGT has been inconsistently associated with both hypertension and cardiovascular disease. We examined the role of M235T in hypertension and myocardial infarction (MI) and investigated whether this polymorphism interacts with other risk factors. Methods: We genotyped a subset of 7,232 individuals from the INTERHEART population, a global case-control study and sought replication in a subset of 12,206 individuals from the DREAM/EpiDREAM trial. Results: The T variant was significantly associated with MI in the two largest INTERHEART populations, Europeans (P<0.036) and South Asians (P<0.0005). Interestingly, we observed a more significant result in females (P< 0.0002) compared to males (P< 0.01). M235T was also associated with hypertension in a weighted meta-analysis adjusted for age and sex in both INTERHEART (P<0.01) and DREAM/EpiDREAM (P<0.001). Testing for an association with MI after adjusting for hypertension did not greatly alter the odds ratios obtained prior to adjustment, suggesting that only part of the effect on MI can be attributed to hypertension. We further hypothesized that M235T may have a different effect in certain sub-groups. We tested for the association with MI within low risk and high risk subgroups separately and observed an interaction with MI risk factors across multiple ethnicities. The Breslow-Day test for homogeneity of effect size between the low and high risk groups in the combined analysis yielded P<0.002. This trend was also observed in the DREAM/EpiDREAM subset. Conclusion: These results confirm the association of the T variant of M235T with both MI and hypertension. In addition, they demonstrate that M235T interacts with known risk factors and is involved in the pathogenesis of MI independently of hypertension. / Contexte: L'angiotensinogène (AGT) est un agent vasopresseur qui fait partie du système rénine-angiotensine (SRA) et qui joue un rôle essentiel dans la régulation de la pression artérielle. Le rôle du polymorphisme M235T, situé dans l'AGT, dans l'hypertension et la maladie cardiovasculaire est inconsistent. Nous avons voulu examiner le rôle de ce polymorphisme dans l'hypertension et dans l'infarctus du myocarde (IM) et étudier son interaction avec d'autres facteurs de risque. Méthodes: Nous avons génotypé un sous-ensemble de 7,232 individus provenant du projet INTERHEART, une étude de cas témoins internationale. Nous avons voulu confirmer nos résultats en analysant un sous-ensemble de 13,669 individus provenant de l'étude DREAM/EpiDREAM. Résultats: Le variant T est associé de façon significative avec l'IM dans les deux plus importantes populations d'INTERHEART, soient les populations européenne (P<0.04) et de l'Asie du Sud (P<0.0004). Il est intéressant de noter que nous avons observé un effet plus important chez les femmes (P< 0.0002) que chez les hommes (P< 0.01). M235T a aussi été associé avec l'hypertension dans une méta-analyse pondérée ajustée pour le sexe et l'âge (P<0.01). L'étude DREAM/EpiDREAM nous a permis de confirmer cette association dans le cas de l'hypertension. Le variant T a été associé avec l'hypertension auto-déclarée (OR=1.08, P=0.018), et avec la tension artérielle systolique (P=0.05) and diastolique (P=0.001). Un test d'association avec l'IM après ajustement pour l'hypertensions n'a pas considérablement modifié le rapport de cotes, suggérant que seule une partie de l'effet sur l'IM peut être attribuable à l'hypertension. Nous avons formulé l'hypothèse que M235T puisse avoir un effet différent dans certains groupes. Nous avons testé l'association avec l'IM parmi les groupes à faible et à haut risque séparément et avons observé une interaction avec les facteurs de risque de l'IM à travers toutes les ethnies testées. Le test de Breslow-Day pour l'homogénéité de la taille d'effet entre les groupes à risque faible et à risque élevé dans l'analyse combinée a produit une valeur de P<0.002. Cette tendance a aussi été observée dans les échantillons de DREAM/EpiDREAM. Ajuster pour l'hypertension ou exclure les individus hypertendus n'a pas modifié la taille d'effet. Conclusion: Ces résultats confirment l'association du variant T à la fois avec l'IM et l'hypertension. De plus, ils démontrent l'interaction entre le polymorphisme M235T et des facteurs de risque connus ainsi que son implication dans la pathogénie de l'IM, indépendamment de celle de l'hypertension.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.96834 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Chami, Nathalie |
| Contributors | James Engert (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Human Genetics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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