Over the last 30 years, the human immunodeficiency virus (HIV)/acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) mêlée has endured despite valiant efforts made by the research community. Although great strides in treatment efficacy have been made, an effective vaccine remains beyond our reach. Anti- HIV microbicides, (topically applied agents to prevent the transmission of HIV), offer an infection prevention strategy that may buy us time until an effective vaccine is discovered. Indeed, antiretroviral (ARV)-based microbicides have proven more effective than any vaccine clinical trial to date. Improved formulations, including combination ARV- based microbicides, may prove to be even more clinically efficacious in the future. However, the pre-clinical evaluation of candidate microbicide ARVs is prudent, lest a formulation proves inimitably toxic or useless during human trials. Of course, pre-clinical drug assessments have limitations; what we learn from in vitro tissue culture experiments does not necessarily translate seamlessly to in vivo efficacy. Pre-clinical assessment may, nevertheless, aid in advancing the best possible candidate ARVs, permitting each candidate microbicide ARV to be ranked in the context of better toxicity, efficacy, and drug resistance development profiles. The following thesis describes the pre-clinical assessment of the lead candidate microbicide ARVs, tenofovir (TFV) (a nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NtRTI)), dapivirine (DAP) (a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor(NNRTI)), and BMS- 599793, an HIV-1 entry inhibitor. How these drugs perform as HIV-1 infection preventatives in the context of wild type (WT) and drug resistant (DR)HIV-1 transmission in vitro is focused upon. / Au cours des 30 dernières années, le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), agent causative du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) a enduré malgré les vaillants efforts déployés par la communauté de la recherche. Bien que de grands progrès au niveau de l'efficacité du traitement ont été accomplis, un vaccin efficace reste hors de notre portée. Les microbicides anti-VIH (agent topiques appliqués pour prévenir la transmission du VIH) offrent une stratégie de prévention des infections et peuvent probablement nous acheter du temps jusqu'au moment ou un vaccin efficace sera découvert. En effet, les antirétroviraux (ARV) lorsqu'utilisés comme microbicides sesont révélés plus efficaces que tout essai clinique du vaccin, à ce jour. Des formulations améliorées, y compris les combinaisons d'ARV à base de microbicides, pourront s'avérer encore plus efficaces dans l'avenir. Cependant, l'évaluation préclinique des candidats ARV de microbicide est une précaution importante lorsque nous prenons en considération le fait que certains ARV peuvent être toxiques ou inutiles au cours d'essais sur les humains. Bien entendu, les évaluations précliniques de drogues ont des limitations; ce que nous apprenons à partir d'expériences de culture de tissus n'est pas nécessairement traduit parfaitement in vivo au point de vue de l'efficacité. L'évaluation préclinique peut, néanmoins aider à faire avancer le candidat ARV le meilleur, en permettant à chaque candidat microbicide d'être classé dans le contexte de la toxicité de l'efficacité et des profils de résistance. La thèse qui suit décrit l'évaluation préclinique de la ténofovir (TFV) (un nucléotide inhibiteur de la transcriptase inverse (NtRTI), de la dapivirine (DAP) (un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI)) et de la BMS-599793, un inhibiteur d'entrée du VIH-1. Comment exercer ces médicaments préventifs d'infection au VIH-1 dans le contexte de virus de type sauvage (WT) et virus résistant aux médicaments est le thème de la présente thèse.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.107740 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Schader, Susan |
| Contributors | Mark Wainberg (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Microbiology & Immunology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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