Progranulin is a secreted high molecular weight growth factor. While inappropriate over-expression of the progranulin gene has been associated with many cancers, haploinsufficiency leads to atrophy of the frontotemporal lobes and development of a form of dementia (FTLD-U). We have demonstrated that progranulin is abundantly expressed in mouse motor neurons in vivo and primary cultures in vitro. The cellular location of progranulin was examined using confocal microscopy. Progranulin was localised to organelles using immunocytochemistry and by examining the intracellular fate of exogenously expressed flu orescently-labelled progranulin. Taken together these studies revealed progranulin to be located within compartments of the secretory pathway. Stable transfection of the human progranulin gene into the NSC-34 cell line stimulates the appearance of dendritic structures and provides protection against apoptosis. Control cells, while expressing basal levels of progranulin do not survive in serum free conditions. This work highlights the importance of progranulin as a neuroprotective growth factor and may represent a therapeutic target for neurodegenerative diseases including FTLD-U and ALS. / La progranuline est un facteur de croissance sécrété de haut poids moléculaire. Tandis qu' une sur-expression inappropriée du gène codant la progranuline est observé dans de nombreux cancers de différentes origines, l'haploinsuffisance, quant à elle, est responsable de l'atrophie des lobes fronto-temporaux et du développement d'une forme de démence (FTLD-U). Nous avons démontré que la progranuline est exprimée abondamment dans les neurones moteurs murins in vivo et in vitro dans un modèle de culture primaire. La localisation subcellulaire de la progranuline a été examinée en microscopie confocale par immunofluorescence indirecte et confirmé par l'étude de la distribution subcellulaire d'une progranuline marquée a la eGFP. La progranuline se distribue ainsi le long des voies de secrétions. La surexpression de gène humain de la progranuline dans les cellules NSC34 stimule l'apparition de structures dendritiques et protège contre la mort cellulaire induite par la carence en sérum du milieu tandis que les cellules ne surexprimant pas la progranuline demeurent sensibles à ce stimulus. En conclusion, ce travail souligne l'importance de la progranuline comme facteur de croissance neuroprotecteur et peut représenter une cible thérapeutique de choix pour les maladies neurodégénératives.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.66797 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Ryan, Cara |
| Contributors | Hugh P J Bennett (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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