Multidrug resistance (MDR) in cancer is a phenomenon that impairs efficient treatment that has now become a major hinderance to chemotherapy. ABC transporters such as the P-glycoprotein (P-gp or ABCB1) and the multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1 or ABCC1) are known to actively efflux chemotherapeutic agents out of cells thereby inducing MDR. A promising approach in order to specifically target MDR cells is to take advantage of their increased sensitivity (collateral sensitivity) to certain compounds. The second chapter of this thesis aims to elucidate the mechanism of collateral sensitivity in MRP1 cells. Overall, the results show a hypersensitivity of these cells to glutathione (GSH) modulating agents. Such hypersensitivity in cells is caused by the presence of MRP1, which extrudes GSH out of the cell. Collateral sensitivity can be achieved by stimulating the extrusion with verapamil (Vrp), Apigenin (Api) or by inhibiting the GSH synthesis with butathione sulfoximine (BSO). Finally, GSH depletion leads to reactive oxygen species (ROS) accumulation, which likely triggers apoptosis. The third and fourth chapters aim toresolve the collateral sensitivity mechanism induced in P-gp expressing cells. The study of Vrp, progesterone (Pro) and deoxycorticosterone (DOC) induced collateral sensitivity lead to the conclusion that two requirements ar necessary for validating this phenomenon. The first requirement, common to the three compounds, is the presence of and active P-gp. This P-gp sees its ATPase activity stimulated and the electron transport chain higher demand generated leads to the formation of higher levels of ROS. It seems that these ROS alone are not sufficient and they need to potentiate something else. In the case of Vrp it seems that increase Ca2+ level would be the second requirement. For Pro and DOC, the presence of cholesterol at the membrane levels seems to be enough. This allows the / La résistance multiple à la chimiothérapie (MDR) dans le cancer est un phénomène qui nuit à l'efficacité du traitement et est devenue un important problème. Les transporteurs ABC comme la P-glycoprotéine (P-gp ou ABCB1) et la protéine associée à la résistance multiple 1 (MRP1 ou ABCC1) sont reconnue pour pomper de façon active les médicaments hors des cellules et de ce fait induisent la MDR. Une approche prometteuse visant à cibler spécifiquement ces cellules MDR est de prendre avantage de leur sensibilité accrue (sensibilité collatérale) face à certains composés.Le second chapitre de cette thèse visait à élucider le mécanisme de sensibilité collatérale chez les cellules exprimant MRP1. Ensemble les résultats montre une sensibilité accrue de ces cellules face aux agents modulant la GSH. Cette hypersensibilité est causée par la présence de MRP1 qui pompe la GSH hors de la cellule. La sensibilité collatérale a pue être obtenue en stimulant le pompage en utilisant la verapamil (Vrp) ou l'Apigenin (Api), ou en inhibant la synthèse de la GSH avec la buthionine sulfoximine (BSO). Finalement, la diminution de la GSH résulte en une accumulation d'espèce réactive d'oxygène (ROS) déclanchant l'apoptose.Les chapitres trois et quatre étaient dirigés vers la résolution du mécanisme de sensibilité collatérale induite chez les cellules exprimant la P-gp. L'étude de la sensibilité collatérale induite par la Vrp, la progestérone (Pro) et la désoxycorticostérone (DOC) a mené conclusion que deux pré-requis sont nécessaire pour l'obtention du phénomène. Le premier, commun pour les trois composés, est la présence d'une P-gp active. Cette P-gp voit sont activité ATPase être stimulé et l'élévation de la demande de la chaîne de transport d'électrons entraîne la formation de niveau élevés de ROS. Il semble que ces ROS seuls ne sont pas suffisant et ils on bes
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.66890 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Laberge, Rémi-Martin |
| Contributors | Elias Georges (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Institute of Parasitology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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