Telomeres and telomerase stand at a junction of cellular processes that govern aging, cancer and disease. Premature aging syndromes and age-related diseases are characterized by short telomeres which compromise cell function and viability, whereas cancer cells are able to reactivate telomerase or alternative lengthening of telomeres (ALT) mechanisms to maintain their telomeres and become immortal.Telomeres and telomerase represent very attractive targets for the development of anticancer therapies. However, there is concern that these therapies may lead to cell resistance, including the reactivation of telomerase or ALT in telomerase-positive cells. Here we show that telomeric recombination can be promoted by telomere-induced dysfunction, an anticancer strategy currently in development, despite the presence of an active telomerase. Our results highlight an important potential mechanism of cancer cell resistance, but might also help to understand the interplay between telomerase and the ALT pathway in the cell. Defective telomere maintenance is associated with premature or accelerated-aging disease. Mutations in almost every component of the telomerase holoenzyme have been found to be implicated in Dyskeratosis congenita (DC), revealing the importance of a functional telomerase for stem cell maintenance and cell proliferative potential. We found that the telomerase component dyskerin is sumoylated on highly conserved lysines and that lysine-to-arginine dyskerin mutants reproduce the phenotype observed in DC. Our findings identify that impaired post-translational modifications can lead to DC, and importantly point to new possibilities in the treatment of DC.Finally, we investigated the complex relationship between telomere maintenance, frailty and cardiovascular disease. We examined the feasability of measuring telomere length as a predictor of morbidity in elderly patients undergoing cardiac surgery. Our preliminary data do not identify telomere length as a predictor of surgery outcomes. Our findings also suggest that telomere length measurement in an epidemiological/clinical context must be interpreted with great caution. / Les télomeres et la télomérase se rencontrent à la jonction de processus cellulaires qui régulent le vieillissement, le cancer et certaines maladies. Plusieurs maladies de vieillissement précoce ou maladies associées au vieillissement sont caractérisées par la présence de courts télomères, qui compromettent la viabilité et la fonction de la cellule, alors que les cellules cancéreuses sont capables de réactiver la télomérase ou un mécanisme alternatif d'élongation des télomères (ALT) pour maintenir leurs télomères et devenir immortelles. Les télomères et la télomérase représentent des cibles très attrayantes pour le développement de thérapies anti-cancer. Il existe toutefois certaines possibilités que ces thérapies conduisent au développement d'une résistance chez la cellule. Ces mécanismes de résistance peuvent inclure la réactivation de l'enzyme télomérase ou réactivation du mécanisme ALT dans les cellules télomérase-positives. Nous démontrons que la recombination des télomères peut être induite par une dysfonction des télomères, une stratégie anti-cancer présentement en développement, et cela malgré la présence de télomérase dans la cellule. Nos résultats mettent l'emphase sur un mécanisme potentiel de résistance, et pourraient aussi permettre de mieux comprendre comment le mécanisme ALT et la télomérase sont régulés dans la cellule. Un maintien déficient des télomères est associé aux maladies de vieillissement précoce ou accéléré. Des mutations dans la majorité des composants de l'enzyme télomérase ont été retrouvées chez des patients atteints de Dyskératose congénitale (DC), révélant l'importance d'une télomérase fonctionnelle pour la fonction des cellules souches et le potentiel réplicatif des cellules. Nous avons identifié que la protéine dyskérine est sumoylée sur des lysines hautement conservées et que la présence de protéines mutantes dans la cellule imite les phénotypes associés à la maladie DC. Nos résultats démontrent qu'un défaut de modifications post-traductionnelles peut conduire à la maladie DC mais surtout, identifient de nouvelles possibilités pour le traitement des patients atteints de DC. Finalement, nous avons investigué la relation complexe qui existe entre le maintien des télomères, la fragilité et les maladies cardiovasculaires. Nous avons examiné le potentiel de mesurer les télomères pour prédire la mortalité et morbidité chez des patients âgés sur le point de subir une chirurgie cardiaque. Nos résultats préliminaires indiquent que la taille des télomères ne peut servir à prédire l'issue d'une chirurgie cardiaque. Nos résultats suggèrent que l'utilisation de la taille des télomères comme marqueur dans un contexte épidémiologique ou clinique doit être étudiée et interprétée avec précaution.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.117043 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Brault, Marie Eve |
| Contributors | Chantal Autexier (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Anatomy and Cell Biology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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