Cancer metastasis is the major cause of death from malignant disease. The biological factors that dictate the secondary site(s) of a primary tumor remain largely unknown, yet their understanding would greatly facilitate the management of malignancy. Matrix metalloproteinases (MMPs) are responsible for the degradation of the extracellular matrix and regulate the tumor microenvironment. The expression of specific MMPs in primary tumors has been correlated with the extent and site of metastatic disease and may therefore potentially be predictive of the preferred site of metastasis. In this study, a subline of the Lewis lung carcinoma (M27 cells) was used to study the role of MMP-3 in lung metastasis as well as elucidate the signaling pathways that regulate its expression in a cellular context where expression of the insulin like growth factor-I receptor (IGF-IR) is altered. Previous work demonstrated that following ectopic expression of the IGF-IR in M27 cells (M27R cells) MMP-3 expression was downregulated and this coincided with a loss of lung metastasis. Here it is shown that the ectopic expression of the IGF-IR downregulates the expression of IκB kinase ε (IKKε). Reconstitution of IKKε expression (M27R/IKKε cells), partly restored MMP-3 expression in M27R cells and furthermore, it sensitized MMP-3 expression levels to induction by phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA). This induction was, in turn, dependent on protein kinase C (PKC) α and the transcription factor p65. Finally, reconstituting MMP-3 expression in M27R cells enabled their metastasis to the lungs. Collectively, our results implicate IKKε as a regulator of MMP-3 expression and implicate MMP-3 in lung metastasis. / Les métastases sont responsables de la majorité des décès causé par les cancers. Les facteurs biologiques qui déterminent le site des tumeurs secondaires ne sont pas bien compris, mais pourraient aider au traitement de cette maladie. Les métalloproteinases de la matrice (MMPs) sont responsables de la dégradation de la matrice extracellulaire et en plus, elles sont des régulateurs du microenvironnement. Une corrélation a déjà été montrée entre le profil des MMPs chez les tumeurs primaires et les sites où vont s'implanter les métastases. Dans cette étude, on a examiné le rôle de la MMP-3 dans la capacité à former des métastases d'une lignée cellulaire dérivée de carcinome des poumons de Lewis (M27). De plus, on a examiné les signaux de transduction responsables de la régulation de la MMP-3 dans un environnement où l'expression du récepteur au facteur de croissance à l'insuline (IGF-I) était altérée. Précédemment, on a demontré que l'expression de l'IGF-IR (M27R) régulait négativement l'expression de la MMP-3 et ceci a abrogé les métastases aux poumons. Ici, on démontre que l'expression d'IGF-IR régule négativement l'expression de la kinase IκB ε (IKKε). La surexpression d'IKKε dans les cellules M27R (M27R/IKKε), reconstitue partiellement l'expression de MMP-3 dans les cellules M27R. En addition, l'expression de MMP-3 dans ces cellules peuvent être stimulées suite à l'ajout de phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA). Cette stimulation dépendait sur la kinase des protéines C (PKC) α et sur le facteur de transcription, p65. Finalement, la reconstitution de l'expression de la MMP-3, dans les cellules M27R, a permis à celles-ci de former des métastases dans les poumons. L'ensemble de nos résultats démontre qu'IKKε participe dans la régulation de l'expression de la MMP-3 et de plus que la MMP-3 serait impliquée dans la formation des métastases aux niveaux des poumons.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.117079 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Seccareccia, Erica |
| Contributors | Penina Brodt (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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