The complexity of its development makes the urogenital system vulnerable to a number of developmental defects, some of which are associated with a higher susceptibility to malignant transformation. Cancer, as a group of heterogenous disease, poses a serious challenge because of our limited understanding of normal cellular processes. The main focus of my thesis is to understand the link between development of an organ and the process of malignant transformation. Specifically, we examined the role of Pax2 and Gata3 transcription factors in development and cancer of the urogenital system. In the kidney, Pax2 is essential for survival and specification of nephric progenitor cells and is turned off once the tissue has differentiated. We showed that a downstream target of Pax2, CnABP, is overexpressed in Wilms' tumors and promotes cellular characteristics compatible with oncogenic transformation. Unexpectedly, we uncovered a function for CnABP in regulating the Calcineurin signaling pathway, which has also been implicated in Wilms' tumor. The close relationship between Pax2 and Gata3 in the kidney led to the examination of their roles in the prostate, an organ site also highly susceptible to malignancy. The strong implication in the literature for the role of Gata3 in prostate cancer led to the discovery that this transcription factor plays an essential role during all stages of prostate development as well as maintenance of the adult gland. Importantly, we established that Gata3 is lost during prostate tumor progression in both human and mouse. By enforcing the expression of GATA3 in a mouse prostate tumor model, we demonstrated that GATA3 mutually antagonizes the PI3K/Akt signaling pathway to impede Pten-loss mediated tumor progression. Critically, the role of Gata3 in prostate cancer is compatible with its function in the normal context, in regulating terminal differentiation and integrity of ductal structure.From this work, we conclude that the inappropriate expression of developmental regulators can be conducive to malignant transformation. Thus, there is a great deal to be learned from development that can be applied to tumor biology. Ultimately, the aim of our research is to improve understanding of normal versus diseased states with the ultimate goal of discovering new diagnostic and therapeutic tools that are currently unavailable to cancer patients. / Les principales fonctions de l'appareil urogénital sont le maintien de l'homéostasie ainsi que la reproduction, ce qui est essentiel à la fois à l'organisme et à la survie de l'espèce. Par sa complexité, le développement de l'appareil urogénital est vulnérable à plusieurs anomalies, certaines étant associées à une prédisposition plus élevée au cancer. Résultant d'une série d'affections hétérogènes, le cancer demeure un défit sérieux dû à notre connaissance limitée des processus cellulaires normaux. Les travaux décrits dans la présente thèse concernent l'étude du lien entre le développement d'un tissue et son mécanisme de transformation oncogénique. Plus précisément, nous nous sommes concentrés sur deux facteurs de transcription nécessaires au développement de l'appareil urogénital, Pax2 et Gata3, ainsi que leur rôle dans le contexte du cancer du rein et le cancer de la prostate.En ce qui attrait au cancer du rein, nous avons démontré qu'une cible en aval de Pax2, CnABP, est surexprimé chez la tumeur de Wilms et semble à l'origine de diverses caractéristiques cellulaires liées au développement de tumeurs. Nous avons découvert une fonction de CnABP dans la régulation de la voie de signalisation de Calcineurine, elle-même associée à la tumeur de Wilms. Dans la même étude d'expression génique par puces à ADN qui permit d'établir un lien entre Pax2 et la cible CnABP, nous avons identifié une cible additionnelle, le facteur de transcription Gata3. Il est intéressant de remarquer que Pax2 et Gata3 sont tous deux exprimés dans la prostate, le site de développement de tumeurs solides le plus fréquent parmi l'appareil urogénital. Par des études additionnelles, nous avons démontré que Gata3 est nécessaire au développement ainsi que l'homéostase de la prostate adulte. Fait à noter, l'expression de Gata3 se trouve réduite suivant la progression de tumeurs de la prostate aussi bien chez l'humain que chez la souris. Une fois l'expression de Gata3 soutenue dans un model murin de cancer de la prostate, nous avons observé que Gata3 peut contrer la voie de signalisation PI3K/Akt afin d'entraver la progression de tumeurs médiée par la perte de Pten. Nos résultats démontrent que le rôle de Gata3 dans le cancer de la prostate est compatible avec sa fonction dans le contexte normal, dont la régulation de la différentiation terminale et maintien de l'intégrité des structures canalaires.En somme, les travaux présentés dans cette thèse nous permettent de conclure que les anomalies dans l'expression de facteurs de régulation du développement peuvent favoriser la transformation oncogénique de cellules normales. En conséquence, chacun de ces facteurs représente une opportunité de choix vers de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques contre le cancer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.114253 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Nguyen, Alana |
| Contributors | Maxime Bouchard (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Biochemistry) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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