Gliomas are the most common primary brain tumors in children and adults, consisting of astrocytomas, oligodendrogliomas, oligoastrocytomas and ependymomas. Glioblastoma (GBM, grade IV) is the most aggressive astrocytoma with poor clinical outcome. DNA copy number and gene expression signatures indicated differences between the molecular pathogenesis of pediatric and adult cases, and there is currently insufficient information about pediatric GBM to improve treatment. To understand the molecular pathogenesis and develop new therapeutic targets for pediatric and young adult GBM, we studied in this thesis work the molecular function of YB-1, previously identified to be overexpressed in pediatric GBM, in astrocytoma formation. We also performed a comprehensive mutational analysis using whole exome sequencing to further explore the genetic alterations important in pediatric GBM. Our results suggest that YB-1 modulates proliferation and migration, based on its sub-cellular localization, and argue for caution in targeting YB-1 for therapeutic intervention. We also discovered somatic mutations in the H3.3-ATRX-DAXX chromatin remodeling pathway in 44% of pediatric GBMs, and frequent ATRX alterations in adult diffuse astrocytic gliomas. These findings indicate a central role of epigenetic regulation perturbation in driving pediatric and young adult gliomas, and provide novel targets for therapeutic development. / Les gliomes sont les tumeurs cérébrales pédiatriques et adultes les plus fréquentes. Parmi eux, on distingue les astrocytomes, les oligodendrogliomes, les oligoastrocytomes et les épendymomes. Le glioblastome (GBM, grade IV) est l'astrocytome plus agressif avec un sombre pronostic clinique. Les données de profil d'expression de gènes et de variation du nombre de copies de l'ADN ont montré que les tumeurs pédiatriques se distinguent des tumeurs adultes. Cependant, l'état des connaissances actuel est insuffisant pour permettre un traitment plus efficace. Pour comprendre la pathogenèse moléculaire et de développer de nouvelles cibles thérapeutiques pour les GBM pédiatriques et du jeune adulte, nous avons étudié dans ce travail de thèse, la fonction moléculaire de YB-1, précédemment identifié pour être surexprimé dans les GBM pédiatriques, potentiellement impliqué dans la formation des astrocytomes. Nous avons également effectué un séquençage d'exome pour explorer les altérations génétiques majeures dans les GBM pédiatriques. Nos résultats suggèrent que YB-1 module la prolifération et la migration cellulaire, en fonction de sa localisation sub-cellulaire, et incitent à la prudence dans un éventuel ciblage thérapeutique de YB-1. Nous avons également découvert des mutations somatiques dans la voie H3.3-ATRX-DAXX impliquée dans le remodelage de la chromatine dans 44% des GBM pédiatriques, ainsi que de fréquentes modifications d'ATRX dans les gliomes diffus de l'adulte. Ces résultats montrent le rôle centrale la régulation épigénétique dans la formation des gliomes pédiatriques et du jeune adulte, permettant de fournir de nouvelles cibles pour le développement thérapeutique.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.116911 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Liu, Xiaoyang |
| Contributors | Nada Jabado (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Human Genetics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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