Childhood blindness due to hereditary retinal disease represents a huge clinical problem. Morbidity, blindness but also a major lack of understanding the molecular genetic events that lead to blindness in very young children hamper clinical management of this important and common problem. One way to get entry into the disease mechanism of childhood retinal blindness is to study Mendelian disease entities that are caused by relatively straightforward links between mutations in genes that lead to aberrant retinal protein function and the resulting disease phenotype. These discoveries in the Mendelian model would lead to understanding of the genetics, proteomics and most importantly retinal disease mechanisms and cycles that underlie the more complex diseases causing blindness. We have assembled a very exciting collection of 21 consanguineous pedigrees with a devastating autosomal recessive Mendelian disease, nonsyndromic congenital retinal nonattachment (NCRNA) and 16 families with autosomal recessive retinitis pigmentosa (arRP). Our main guiding hypothesis is that a significant portion of NCRNA will be caused by mutations in novel retinal genes as currently only one NCRNA gene is known (ATOH7). These novel genes may give us insight into the disease pathways of retinal detachment itself, a huge and clinically unmet medical need. Adult retinal detachments are common and the disease pathways are unknown.In a preliminary study of our cohort, we performed SNP genotyping where we aimed to identify homozygous (hmz) regions. Homozygous regions contain the causal gene(s) in consanguineous families. We found that in many of our patients known retinal detachment or RP gene(s) resided in one of the top 5 largest homozygous segments documented by the SNP array. Direct sequencing of these genes identified the causal mutations in known retinal genes in 11 out of our 21 retinal detachment families and 2 out of our 16 RP families. Thus, 35% of the patients were successfully genotyped in our study with six novel and seven previously reported mutations in known genes. Interestingly, 65% of our cohort of arRP and NCRNA patients remains genetically undetermined, despite our intensive search. After our prescreening for known mutations in NCRNA and RP genes using a combination of conventional genotyping methods, the genetic defects in 10 NCRNA and 14 RP patients remained unexplained suggesting new gene(s) in those patients. Although the clinical diagnosis of all children was NCRNA, in eight families, the molecular diagnosis determined that the disease process was in fact, familial exudative vitreoretinopathy (FEVR), a rare inherited vitreoretinal dystrophy characterized by the disruption of retinal vascular development (FEVR; MIM 133780), caused by pathogenic variation occurred in LRP5, TSPAN12 and NDP genes. However, the phenotype remains the very severe congenital retinal detachment, previously not known to be associated with FEVR mutations. Therefore, we have expanded the phenotypic spectrum of FEVR, a severe retinal detachment phenotype that clinically overlaps with NCRNA. Also, we identified in our Pakistani cohort, the previously identified large deletion (6523 bp del) in ATOH7 found in the Kurdish founder population of Northern Iranian with a high incidence of NCRNA (Ghiasvand et. al, 2011) [5]. We therefore establish for the first time genetic overlap between the Iranian and Pakistani populations. / La cécité infantile causée par des maladies héréditaires de la rétine représente un énorme problème clinique. La morbidité, la cécité mais aussi le manque important de la compréhension des événements moléculaires génétiques conduisant à la cécité chez les très jeunes enfants diminuent la capacité de gérer cliniquement ce problème important et commun. Un moyen de comprendre le mécanisme de la maladie de la cécité infantile est d'étudier les maladies mendéliennes causées par des liens relativement simples entre les mutations génétiques, qui rendent aberrant le fonctionnement des protéines rétiniennes, et le phénotype de la maladie qui en résulte. Ces découvertes dans le modèle mendélien conduiraient à la compréhension des mécanismes des maladies rétiniennes ainsi que d'autres maladies plus complexes provoquant la cécité. Nous avons rassemblé une collection très intéressante de 21 pedigrees consanguins dont les membres possèdent une maladie autosomique récessif aux effets dévastatrices: nonsyndromic congenital retinal nonattachement (NCRNA) ainsi que 16 familles avec rétinite pigmentaire autosomique récessive (arRP). Notre principale hypothèse de base est que une partie importante de NCRNA sera causée par des mutations de nouveaux gènes rétiniennes puisque actuellement un seul gène NCRNA est connu (ATOH7). Ces nouveaux gènes peuvent nous donner des informations sur la mécanisme de la maladie de la détachement rétinienne. Décollement de la rétine chez les adultes sont fréquents et les voies de la maladie sont inconnues. Dans une étude préliminaire de notre cohorte, nous avons effectué de génotypage de SNPs où nous avons cherché à identifier des régions homozygotes (hmz). Les régions homozygotes contiennent le gène responsable dans des familles consanguines. Nous avons constaté que, parmi beaucoup de nos patients, les gènes de la détachement rétinienne ou de RP résidaient dans l'un des 5 plus grands secteurs homozygotes documentés par l'ensemble SNP. Le séquençage direct de ces gènes nous a permis d'identifier les mutations responsables dans les gènes rétiniens connus pour 11 sur nos 21 familles de décollement de la rétine et 2 sur nos 16 familles de RP. Conséquemment, six nouvelles mutations et sept mutations rapportées dans des gènes connus se trouvent dans 35% des patients. Fait intéressant, 65% de notre cohorte de patients arRP et NCRNA demeurent génétiquement indéterminée, en dépit de notre recherche intensive. Après notre présélection pour les mutations connues dans les gènes NCRNA et RP en utilisant une combinaison de méthodes de génotypage conventionnelles, les défauts génétiques dans 10 patients NCRNA et 14 patients RP sont restées inexpliqués suggérant de nouveaux gène(s) chez ces patients. Bien que le diagnostic clinique de tous les enfants était NCRNA, dans huit familles, le diagnostic moléculaire a déterminé que le processus de la maladie était en fait familial exudative vitreoretinopathy FEVR, une rare dystrophie vitréo-rétinienne héréditaire caractérisée par la perturbation du développement vasculaire rétinienne (FEVR; MIM 133780), causé par des variations pathologiques survenues dans les gènes LRP5, TSPAN12 et NDP. Cependant, le phénotype reste d'être des détachements de la rétine congénitale sévères qui n'étaient pas connue pour être associée à des mutations FEVR. Par conséquent, nous avons élargi le spectre phénotypique de la FEVR, un phénotype de détachement rétinien sévère contenant des caractéristiques cliniques similaires à NCRNA. En outre, Nous avons trouvé, dans notre cohorte pakistanaise, la suppression de grande taille (6523 pb del) dans ATOH7 préalablement identifiée parmi la population fondatrice kurde du nord de l'Iran chez qui on retrouve une incidence élevée de NCRNA (Ghiasvand et. al., 2011). Nous avons donc établi, pour la première fois, le chevauchement génétique entre les populations iraniennes et pakistanaises.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.117218 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Keser, Vafa |
| Contributors | Robert Koenekoop (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Human Genetics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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