Folates are essential vitamins involved in nucleotide synthesis and DNA methylation. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) synthesizes the folate derivative utilized in methylation reactions. Inadequate dietary folate intake and MTHFR deficiency may increase the risk of developing colorectal cancer. Previous studies in our laboratory showed that a low folate diet induces intestinal tumors in BALB/c but not in C57Bl/6 mice. In addition, mild MTHFR deficiency (Mthfr+/-) may increase tumor formation in BALB/c mice fed low folate. To identify genetic differences responsible for tumor susceptibility, we performed microarray analysis to compare gene expression in preneoplastic intestine between BALB/c and C57Bl/6 mice fed low folate. We also compared preneoplastic intestine expression of Mthfr+/- BALB/c mice fed low folate to Mthfr+/+ BALB/c mice fed control diet. With quantitative real-time-PCR, we confirmed significant changes in the retinoid/ PPARα pathway (Bcmo1, Aldh1a1, Ppara, Acot1, Cd36, Cyp4a10, Aqp3, Hmgcs2 and Me1) and variation in expression of genes involved in apoptosis, cell proliferation or immune response (Tgfbi, Arntl, Bmp5, Sprr2a, Atf3, Plscr2, Ppme1 and Trem4). Gene-specific methylation changes consistent with mRNA changes were observed for Bcmo1, Ppara and Bmp5. These results suggest that fatty acid metabolism, PPARa/RXR activation and decreased expression of tumor suppressor genes may be implicated in the transition from preneoplastic tissue to adenoma. DNA methylation status may play an important role in the expression of some of these genes. / L'acide folique est une vitamine essentielle pour la synthèse des nucléotides et les réactions de méthylation. La methylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR) permet de synthétiser les molécules requises pour la méthylation de l'ADN. Un déficit en folates ou en MTHFR peut augmenter le risque de développer un cancer colorectal. Des études précédentes dans notre laboratoire ont montré qu'un régime alimentaire pauvre en folates induit des tumeurs dans les souris BALB/c, mais pas dans la lignée C57BL/6. En plus, une légère déficience en MTHFR (Mthfr+/-) peut augmenter le risque de développer des tumeurs dans les souris BALB/c soumises à un régime alimentaire pauvre en folates. Pour identifier les différences génétiques responsables de la sensibilité tumorale, on a fait une comparaison de l'expression des gènes dans l'intestin des souris BALB/c et C57Bl/6 soumises à un régime alimentaire pauvre en folates, en utilisant des puces à ADN. On a aussi comparé l'expression des gènes dans les intestins prénéoplasiques entre des souris BALB/c Mthfr+/- déficient en folate et des souris BALB/c Mthfr+/+ qui ont un apport suffisant en folates. En utilisant la PCR quantitative en temps réel, nous avons confirmé des changements significatifs dans la voie des rétinoïdes/PPARA (Bcmo1, Aldh1a1, Ppara, Acot1, Cd36, Cyp4a10, Aqp3, Hmgcs2 et Me1) et des variations de l'expression des gènes participant à l'apoptose, la prolifération cellulaire et la réponse immunitaire (Tgfbi, Arntl, Bmp5, Sprr2a, Atf3, Plscr2, Ppme1 et Trem4). Nous avons observé des changements de méthylation cohérents avec les changements de l'ARNm pour Bcmo1, Ppara et Bmp5. Ces observations suggèrent que métabolisme des acides gras, l'activation de PPARA/RXR et la diminution de l'expression de gènes suppresseurs de tumeurs peuvent être impliqués dans la transition entre le tissu prénéoplasiques et les adénomes.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.107781 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Cao, YuanHang |
| Contributors | Rima Rozen (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Human Genetics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
Page generated in 0.0016 seconds