In mammals, mitochondria and mitochondrial DNA (mtDNA) are transmitted through the female germline. Mature oocytes contain nearly 200,000 copies of mtDNA, organized at 1-2 copies per organelle. Despite the high genome copy number, mtDNA sequence variants are observed to segregate rapidly between generations, and this has led to the concept of a genetic bottleneck for the transmission of mtDNA. In this thesis, I demonstrate that a subgroup of replicating genomes in the early post-natal ovary is responsible for the rapid segregation of mtDNA. I show that the rate of segregation of mtDNA can be accelerated when mtDNA copy number is further reduced in heteroplasmic germline-specific knockout mouse models, yet very extreme reductions in germ cell mtDNA content seem to cause female-specific infertility. Low copy number embryos can be fertilized and proceed through preimplantation development yet fail to develop normally after implantation. Tracking the developmental outcome of embryos containing a range of mtDNAs points to a developmental threshold of about 50,000 copies of mtDNA in the oocyte In this thesis I advance the hypothesis that the large number of mitochondria and mtDNAs present in the oocyte represent a genetic mechanism to ensure their distribution to the gametes and somatic cells of the next generation. If true, mtDNA copy number may be the most important determinant of oocyte quality not because of the effects on oocyte metabolism, but because too few would result in a maldistribution in the embryo. / Les mitochondries et l’ADN mitochondrial (ADNmt) sont des organites cellulaires qui ne sont transmis que par l'ovule de la mère. Chez les mammifères, l’ovocyte contient presque 200 000 copies d’ADNmt, avec 1-2 copies au sein de chaque mitochondrie. Malgré la grande quantité d’ADNmt, nous observons une ségrégation rapide des variants de séquences entre les générations qui nous amène à l’hypothèse d’un goulot d’étranglement génétique pour l’ADNmt. Par cette thèse, je démontre que ce phénomène est dû à un sous-groupe de génomes mitochondriaux qui se multiplient dans l’ovocyte postnatal de la souris. En outre, je démontre qu’une réduction d’ADNmt dans les cellules de souche germinale peut augmenter la vitesse à laquelle ces génotypes se séparent. Une très importante réduction d’ADNmt dans les ovocytes de ces souris mutantes les rend stériles. Or la fertilisation de ces ovocytes ainsi que le développement pré-implantatoire se déroulent normalement, par contre l’embryon qui provient d’un ovocyte avec une très faible quantité d’ADNmt ne peut compléter son développement post-implantatoire. Par cette thèse, je propose l’hypothèse suivante : que la grande quantité de mitochondries et génomes mitochondriaux sert à distribuer un nombre suffisant de ces organites aux cellules somatiques et germinales de la prochaine génération. Si cela est vrai, la quantité d’ADNmt pourrait être le plus important déterminant quant à la qualité de l’ovocyte, pas à cause de ses effets sur le métabolisme de l’ovocyte, mais par le fait qu’une quantité insuffisante empêcherait sa distribution dans les cellules de l’embryon.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.40735 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Wai, Timothy |
| Contributors | Eric Alan Shoubridge (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Human Genetics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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