Many organisms can execute a dormant state or diapause to survive harsh environmental conditions for extended durations. When Caenorhabditis elegans larvae enter the dauer diapause, they completely arrest development and feeding, but remain active and motile, yet become stress-resistant and extremely long-lived. Entry into dauer is associated with a reduction in insulin-like signalling, the establishment of a generalized cell cycle arrest, the accumulation of nutritive resources and a concomitant global change in metabolism. The precise molecular and physiological processes that induce cell cycle quiescence and enable long-term survival in the absence of caloric intake however remain largely unknown. I show here that the C. elegans orthologs of PTEN, STRAD, LKB1 and AMPK (α1, α2, β1, β2 subunits) cooperate to establish quiescence in the germline stem cell population during dauer development. Interestingly, germline mutations in LKB1 cause predisposition to cancer in humans, while mutations in STRAD or AMPK subunits do not seem to cause cancer. In C. elegans, LKB1 also regulates embryonic polarity, while STRAD and AMPK are dispensable for this process. Thus, my data suggest that LKB1/STRAD regulate cell growth/proliferation through AMPK, while LKB1 also acts independently to regulate polarity, and that this function may be critical for tumor suppression in human. In addition, I show that C. elegans larvae that lack LKB1/AMPK signalling rapidly consume their stored energy and prematurely expire following vital organ failure. This signalling pathway acts in adipose-like tissues to downregulate triglyceride hydrolysis so that these fat reserves are rationed to last the / Plusieurs organismes peuvent entrer en dormance, ou diapause, pour survivre à des conditions environnementales précaires pour une durée prolongée. Lorsque des larves de Caenorhabditis elegans entrent en diapause dauer, elles cessent complètement de se développer ainsi que de se nourrir, cependant elles demeurent actives et mobiles, tout en acquérant une résistance au stress et une longévité extrême. L'entrée en stade dauer est accompagnée d'une réduction de signalisation par l'insuline, de l'établissement d'un arrêt généralisé du cycle cellulaire, de l'accumulation de ressources nutritives et d'un changement global au niveau du métabolisme. Les processus physiologiques et moléculaires précis qui induisent la quiescence cellulaire et permettent la survie prolongée en l'absence de tout apport calorique, demeurent toutefois essentiellement inconnus. Je montre ici que les orthologues de PTEN, STRAD, LKB1 et de AMPK (sous-unités α1, α2, β1, β2) chez C. elegans coopèrent dans l'optique d'établir la quiescence cellulaire dans la population de cellules germinales souches durant le développement de la larve dauer. Il est intéressant de préciser que chez l'humain, une mutation de LKB1 dans la lignée germinale provoque une prédisposition au cancer, tandis qu'une mutation dans une sous-unité de STRAD ou d'AMPK ne semble pas causer de cancer. Chez C. elegans, LKB1 régule aussi la polarité embryonnaire, tandis que STRAD et AMPK sont dispensables pour ce processus. Donc, mes données suggèrent que LKB1/STRAD régulent la croissance et la prolifération des cellules à travers AMPK, tandis que LKB1 fonctionne aussi indépendamment pour contrôler
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.32247 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Narbonne, Patrick |
| Contributors | Richard D W Roy (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Biology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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