The cblC form of combined methylmalonic aciduria and homocystinuria (OMIM 277400) is the most frequent inborn error of vitamin B12 (cobalamin, Cbl) metabolism, with over 500 patients identified worldwide. Due to mutations in the MMACHC gene, patients with this disease are unable to convert cobalamin into the two active forms, methylcobalamin and adenosylcobalamin, which are cofactors required by mammalian methionine synthase and methylmalonyl-CoA mutase, respectively. Clinical features of patients can include hematological, neurological, and ophthalmological findings, along with developmental delay. In this study, the requirement of Mmachc during mouse embryonic development is examined. The Mmachc gene was found to be expressed in head mesenchyme, dorsal root ganglia, heart, trachea, lung, esophagus, gut, mesonephric mesenchyme, and notochord during organogenesis in the mouse embryo. Mice containing a genetrap in intron 1 of the Mmachc gene were characterized. Mmachc heterozygous mice for the genetrap were shown to be fertile and viable, although a small number of heterozygous and wild type embryos were found to be phenotypically abnormal. Mice and embryos heterozygous for the MmachcGT1 allele were found in higher numbers than expected by Mendelian ratios. Embryos homozygous for the MmachcGT1 were only observed at embryonic day 3.5. These findings show that Mmachc is required during mouse embryonic development. / La forme cblC de l'acidurie méthylmalonique et l'homocystinurie combinée (OMIM 277400) est la maladie génétique la plus fréquente affectant le métabolisme de la vitamine B12 (cobalamine, Cbl), avec plus de 500 patients identifiés à travers le monde. En raison de mutations dans le gène MMACHC, les patients atteints de cette maladie sont incapables de convertir la cobalamine en les deux formes actives, soit la méthylcobalamine et l'adénosylcobalamine, qui sont des cofacteurs requis par les enzymes mammifères méthionine synthase et methylmalonyl-CoA mutase, respectivement. Les symptômes cliniques des patients peuvent être de l'ordre hématologique, neurologique, ophtalmologique ou d'un retard de développement. Dans cette étude, l'importance de MMACHC durant le développement embryonnaire de la souris est examinée. Le gène Mmachc est démontré comme étant exprimé dans le mésenchyme de la tête, les ganglions de la racine dorsale, le cœur, la trachée, les poumons, l'œsophage, l'intestin, mésenchyme mésonéphrique et la notochorde au cours de l'organogenèse chez l'embryon de souris. Une mutation de type « genetrap » a été insérée dans l'intron 1 du gène Mmachc, noté MmachcGT1, afin de bloquer la production d'une protéine fonctionnelle MMACHC. Les souris adultes hétérozygotes pour le « genetrap » Mmachc se sont avérées être fertiles et viables, même si un pourcentage d'embryons hétérozygotes possédait un phénotype anormal. Les souris et embryons hétérozygotes pour l'allèle MmachcGT1 ont été trouvés dans un nombre plus élevé que prévu par les ratios mendéliens. Les embryons homozygotes pour MmachcGT1 n'ont été observés qu'au jour embryonnaire 3.5. Ces résultats démontrent que le gène Mmachc est essentiel au cours du développement embryonnaire de la souris.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.104863 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Pupavac, Mihaela |
| Contributors | David Rosenblatt (Supervisor1), Loydie Majewska (Supervisor2) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Human Genetics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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