Mounting evidence now converges towards an altered cholesterol metabolism in Alzheimer's disease (AD). Other recent reports suggest that statins, or 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMGR) inhibitors, the rate-limiting enzyme in the biosynthetic pathway of cholesterol, protect against AD. Using a large French Canadian cohort, we demonstrate that a single nucleotide polymorphism (SNP) within Hmgr gene greatly diminishes the risk of developing AD, while a second SNP appears as a risk factor, by influencing the age of onset of the disease. This latter SNP may interfere in neurofibrillary tangles (NFT) formation, one of the neuropathological hallmarks of AD, as well as in HMGR expression and protein levels in the frontal cortex, a region severely affected by AD. Thus, the involvement of Hmgr gene and its downstream metabolic pathway in AD onset, and perhaps also in its progression, seems more than likely. / Maintes preuves convergent aujourd'hui vers un métabolisme du cholestérol anormal dans la maladie d'Alzheimer (MA). D'autres constats suggèrent que les statines, ou inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase (HMGR), l'enzyme limitante de la voie de synthèse du cholestérol, protégeraient contre cette maladie. À partir d'une large cohorte de Canadiens français, nous démontrons qu'un polymorphisme du gène codant pour HMGR diminue fortement le risque de développer la MA, alors qu'un second constitue un facteur de risque influençant l'âge de début de la maladie. Ce dernier semble intervenir dans la formation d'enchevêtrements neurofibrillaires, l'une des marques neuropathologiques de la MA, ainsi que sur l'expression et les niveaux de protéines de HMGR dans le cortex frontal, l'une des régions gravement touchée par la maladie. L'implication de ce gène, et la voie métabolique s'y rattachant, dans le développement, et possiblement la progression, de la MA semble donc plus que probable.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.18666 |
| Date | January 2008 |
| Creators | Legault, Veronique |
| Contributors | Judes Poirier (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Neurology & Neurosurgery) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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