Introduction: Compromised mitochondrial integrity leads to neuronal cell death in Parkinson's disease and other neurodegenerative diseases. Cells have several quality control mechanisms in place to counteract dysfunction and preserve a healthy mitochondrial network. Recent studies have implicated the autosomal recessive Parkinson's disease genes, Parkin and Pink1, in a common pathway regulating mitochondrial quality control. Together, Parkin and Pink1 promote isolation and selective degradation of damaged mitochondria, but the mechanisms governing this process are unclear. Methods: The goal of our study was to use a genetically sensitized Drosophila model of Parkinson's disease to identify novel regulators of the Pink1/Parkin pathway. We screened deficiencies spanning the second and third chromosome for dominant enhancers and suppressors of the Pink1/parkin wing posture phenotype, which derives from mitochondrial defects in these mutants. Results: From this screen we identified several cytological regions that strongly interact with Parkin and/or Pink1. Of these, four were further dissected revealing five interacting genes. Among them, opa1 and drp1 have been previously implicated in the Pink1/Parkin pathway. The other three genes, p60, β4galNacTA, and debra, represent novel regulators of Parkin and Pink1 function. Conclusion/implications: The unbiased identification of previously known Pink1/Parkin interactors demonstrates the validity of this approach. Moreover, the discovery of novel genes involved in the Pink1/Parkin pathway will allow better understanding of the mechanisms governing mitochondrial quality control and will aid in the development of therapeutic treatments. / Introduction : L'altération de la fonction mitochondriale entraîne la dégénérescence de certains neurones chez les personnes atteintes de maladies neurodégénératives dont la maladie de Parkinson. Les cellules saines sont dotées d'un système de contrôle leur permettant de faire face et de réparer les dysfonctionnements des mitochondries et ainsi de préserver leur intégrité. Des études récentes ont révélé l'implication de deux gènes à l'origine de syndromes parkinsoniens autosomiques récessifs, Pink1 et Parkin, dans une voie de signalisation commune contrôlant le maintien de la fonction mitochondriale. Pink1 et Parkin interviennent ensemble dans l'isolation et la dégradation des mitochondries défectueuses. Cependant, à l'heure actuelle, les mécanismes moléculaires contrôlant ce processus restent à élucider. Méthodes : Le but de notre étude a été d'identifier de nouveaux régulateurs de la voie de signalisation Pink1/Parkin par crible génétique dans un modèle drosophile de la maladie de Parkinson. Pour cela, nous avons criblé une collection de lignées de drosophiles déficientes sur les chromosomes deux et trois pour leur capacité à modifier (augmenter ou diminuer) le phénotype de posture de l'aile caractéristique de la mutation de Pink1/Parkin. Résultats: Nous avons identifié plusieurs régions cytologiques qui interagissent fortement avec Parkin et/ou Pink1. Quatre de ces régions ont été disséquées de façon à révéler cinq gènes. Parmi eux, opa1 et drp1 avaient déjà été impliques dans la voie de signalisation Pink1/Parkin. Les trois autres gènes p60, β4galNacTA et debra représentent de nouveaux régulateurs de la fonction de Pink1 et Parkin. Conclusion/implications : D'une part, l'identification non biaisée de gènes déjà connus comme interagissant avec Pink1/Parkin démontre la validité de cette approche. D'autre part, la découverte de nouveaux gènes candidats de la voie Pink1/Parkin pour le maintien de l'intégrité mitochondriale permettra de mieux comprendre les mécanismes moléculaires contrôlant ce processus et aidera à l'élaboration de traitements.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.103725 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Fernandes, Caroline |
| Contributors | Yong Rao (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Biology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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