Vitamin B12 (cobalamin, Cbl) is an essential coenzyme in mammals for two reactions: the conversion of homocysteine to methionine by the enzyme methionine synthase and the conversion of methylmalonyl-CoA to succinyl-CoA by the enzyme methylmalonyl-CoA mutase. In cells, cobalamin is converted to the two active coenzyme forms of the vitamin: methylcobalamin and 5'-deoxyadenosylcobalamin. Eight groups of patients have been described with intracellular disorders of cobalamin metabolism, named cblA-cblG and mut. Three groups of patients present with an inability to produce both methylcobalamin and 5'deoxyadenosylcobalamin: cblF, cblC and cblD. We located the gene responsible for the cblF type of cobalamin disorder to chromosome 6 by microcell-mediated chromosome transfer, leading to the discovery of the LMBRD1 gene. We identified three novel mutations in LMBRD1 among cblF patients. We reviewed phenotypic and genetic data on three cblD patients and were able to confirm previous genotype-phenotype correlations. We purified the MMADHC protein defective in the cblD group of cobalamin disorder and predicted that interactions with the protein defective in the cblC group occur in a domain homologous to a bacterial domain involved also in protein-protein interactions. / La vitamine B12 (cobalamine, Cbl) est une coenzyme essentielle chez les mammifères pour deux réactions : la conversion entre l'homocystéine et la méthionine par l'enzyme méthionine synthase et la conversion entre le méthylmalonyl-CoA et le succinyl-CoA par l'enzyme méthylmalonyl-CoA mutase. Dans les cellules, la cobalamine est transformée en ses deux formes coenzymatiques actives : la méthylcobalamine et l'adénosylcobalamine. Huit groupes de patients ont été décrits qui présentent des défauts intracellulaires de la voie métabolique de la cobalamine, nommés cblA-cblG et mut. Trois groupes de patients présentent une inhabilité à synthétiser la méthylcobalamine et l'adénosylcobalamine : cblF, cblC et cblD. Nous avons localisé le gène responsable de la forme cblF de désordre de cobalamine sur le chromosome 6 par transfert de chromosome par microcellules, menant à l'identification du gène LMBRD1. Nous avons identifié trois nouvelles mutations dans LMBRD1 chez des patients cblF. Nous avons passé en revue des données phénotypiques et génotypiques pour trois patients cblD et avons pu confirmer des corrélations génotype-phénotype observées auparavant. Nous avons purifié la protéine MMADHC défectueuse dans le groupe cblD et prédit que l'intéraction avec la protéine défective dans le group cblC implique le domaine homologue à un domaine d'une protéine bactérienne aussi impliqué dans des intéractions protéiques.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.104553 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Racine Miousse, Isabelle |
| Contributors | David Rosenblatt (Supervisor1), James W Coulton (Supervisor2) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Human Genetics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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