X-linked recessive brachytelephalangic chondrodysplasia punctata (CDPX1) is a disorder of bone development characterized clinically by chondrodysplasia punctata (CDP), nasomaxillary hypoplasia and brachytelephalangy. There is a wide range of clinical severity in affected males. CDPX1 is caused by inherited deficiency of Arylsulfatase E (ARSE), a Golgi enzyme whose natural substrate is unknown and, is inhibited by warfarin, a drug that reduces vitamin K levels. Nevertheless, almost half of the patients with CDPX1 phenotypes do not have identifiable ARSE mutations. Although this could be due to undetected ARSE mutations or genetic heterogeneity, some could be phenocopies due to fetal deficiency of vitamin K in the first trimester of pregnancy. This has been observed with maternal warfarin use and maternal small bowel disease, pancreatitis and severe hyperemesis gravidarum, leading to the belief that fetal vitamin K deficiency could inhibit a normal ARSE enzyme, thus generating CDPX1 phenocopies. In addition, CDPX1 phenocopies are found in offspring of mothers with maternal autoimmune diseases. Since 2008, with the help of the Collaboration Education and Test Translation program (CETT) for CDPX1, 20 novel variations in ARSE and 24 potential phenocopies have been identified. Clinical data on all patients evaluated was collected and analyzed. In order to determine the effect of the variations on protein function, all ARSE mutant constructs were engineered and transiently expressed in COS1 cells. ARSE activity was measured using the fluorogenic artificial substrate, 4-methylumbelliferyl sulfate. Results showed that (1) frequency of ARSE mutation identification in patients with CDPX1 phenotype is ~ 53%, (2) all missense alleles had negligible ARSE activity suggesting they are pathological and, (3) since the mutations are located throughout the protein and patients with gene deletions show the same phenotype as the ones with missense alleles, genotype-phenotype correlations for ARSE are unlikely. / La chondrodysplasia ponctuée brachytelephalangique liée à l'X récessive (CDPX1) est un trouble du développement des os caractérisée cliniquement par la chondrodysplasia ponctuée (CDP), la hypoplasie nasomaxillaire et la brachytelephalangie. Il y a un large éventail de sévérité clinique chez les sujets masculins touchés. CDPX1 est causée par une carence héréditaire de l'Aryl-sulfatase E (ARSE), une enzyme de l'appareil de Golgi dont le substrat naturel est inconnu et est inhibée par la warfarine, un médicament qui réduit les niveaux de vitamine K. Néanmoins, près de la moitié des patients présentant des phénotypes CDPX1 n'ont pas de mutations d'ARSE identifiables. Bien que cela pourrait être dû à des mutations non détectées ou à une hétérogénéité génétique, certains pourraient être phénocopies dues à une carence fœtale en vitamine K durant le premier trimestre de la grossesse. Cela a été observé avec l'utilisation maternelle de la warfarine et la maladie de l'intestin grêle chez la mère, la pancréatite et vomissements incoercibles sévères, conduisant à croire que la carence en vitamine K fœtale pourrait inhiber une enzyme ARSE normale, générant ainsi des phénocopies CDPX1. Depuis 2008, avec l'aide du programme CETT (Collaboration Education and Test Translation program) pour la CDPX1, 20 nouvelles variations dans ARSE et 24 phénocopies potentielles ont été identifiées. Les données cliniques sur tous les patients évalués ont été recueillies et analysées. Afin de déterminer l'effet des variations sur la fonction des protéines, toutes les constructions de mutant ARSE ont été conçues et exprimées de façon transitoire dans les cellules COS1. L'activité d'ARSE a été mesurée en utilisant le substrat fluorogénique artificiel, 4-methylumbelliferyl sulfate. Les résultats ont montré que (1) la fréquence de l'identification de mutation d'ARSE chez les patients ayant le phénotype CDPX1 est de ~53%, (2) que tous les mutants avaient une activité négligeable d'ARSE suggérant qu'ils sont pathologique, (3) que étant donné que la localisation des mutations et que les patients ayant des délétions du gène exhibe le même phénotype que ceux ayant les allèles missense, les corrélations entre génotype et phénotype sont peu probables.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.103762 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Matos-Miranda, Claudia |
| Contributors | Nancy Braverman (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Human Genetics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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