HDL-C levels, are an independent risk factor for heart disease, and are influenced by multiple genes and environmental factors. Choosing an isolated population could reduce the heterogeneity and increase power to discover susceptibility genes for low HDL-C. To identify novel genetic determinants that contribute to HDL-C levels, I used several genetic approaches on highly informative families of French Canadian descent with probands selected for HDL-C levels < 5th% (age and sex specific). The estimated heritability of HDL-C for this cohort was 0.73. Using a candidate gene approach, I identified a novel mutation of ApoAI (apo AIE136X) in three probands. Segregation analysis showed a strong co-segregation of the ApoAI allele with the low HDL-C trait in these kindreds. I also performed whole genome linkage analysis using 485 markers situated at intervals of 6 centiMorgans (cM). In parametric two-point linkage analyses, the highest two-point LOD score of 4.6 was observed with the marker D4S424 on chromosome 4q31.21. I further refined the linked region from 12.2 cM to 2.9 cM (2.37 Mb) by genotyping 15 additional markers in the three families with the highest LOD-scores. None of the genes residing in the significantly restricted 2.37 Mb region has previously been associated with HDL-C metabolism. In quantitative linkage analysis, I identified significant linkage to a locus on chromosome 16q23-24 that had been previously implicated in linkage scans for HDL-C. I examined this region for association using both family-based and case-control analyses. Within an 18.1 cM region (7.8 Mb) four families demonstrated segregation. All coding regions and exon-intron boundaries of all genes within this region were sequenced. A missense variant in the CHST6 gene showed segregation in four families. An association analysis that included all of the French Canadian families as well as other cohorts showed association for one com / IL est bien établi qu'un niveau bas de HDL-C représente un facteur de risque des maladies coronariennes, le HDL-C est influencé par plusieurs gènes et facteurs environnementaux. Des études génétiques récentes ont montré que le ciblage d'une population bien définie pourrait réduire l'hétérogénéité et contribuerait à découvrir de nouveaux gènes de susceptibilité aux niveaux bas du HDL-C. Dans le but d'identifier de nouveaux gènes qui control la régulation du HDL-C, nous avons utilisé plusieurs approches génétiques sur les familles d'ascendance canadienne-française avec des probands sélectionnés pour les niveaux HDL-C <5 e percentile (âge et sexe). Nos analyses démontrent une augmentation de l 'héritabilité estimée de HDL-C dans cette cohorte (0.73). D'autre part, l'utilisation d'une approche gène candidat, nous a permis l'identification d'une nouvelle mutation de l'apo AI (apo AIE136X) dans trois familles de cet échantillon avec une forte co-ségrégation de l'allèle ApoAI avec un HDL-C bas. J'ai également effectué une analyse de liaison du génome en utilisant 485 marqueurs situés à des intervalles d'environ 6 centiMorgans (cM). Nos résultas démontrent un LOD score de 4-6 sur la base de l'utilisation du marqueur D4S424 sur le chromosome 4q31.21. Une analyse quantitative de liaison génétique a permis l'identification des liens avec un locus sur le chromosome 16q23-24 impliqués dans la régulation HDL-C. Nos résultas démontrent qu'une variante dans le gène CHST6 (missence) montré une ségrégation dans quatre familles. D'autre part, l'analyse de toutes les familles canadiennes-françaises, ainsi que d'autres cohortes ont montré une association commune pour un intron, SNP (rs2548861) dans le WWOX gène, chromosome 16q23.3 cartes-q24. En outre, les résultats de RT-PCR à partir de cellules en culture ont démontré une différence significative dans le niv
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.66856 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Dastani, Zari |
| Contributors | Jacques Jean Genest (Supervisor1), James Engert (Supervisor2) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Human Genetics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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