Leprosy (Hansen's disease) is a human infectious disease that can be effectively treated with 6-12 month administration of multi-drug therapy. In 2008, approximately 250,000 new cases were reported to the World Health Organization. The etiological agent, Mycobacterium leprae, was identified by G.H.A. Hansen in the nineteenth century. Subsequent to exposure, epidemiological studies maintain the importance of host genetics in leprosy susceptibility. A previous model-free genome-wide linkage scan in multi-case families from Vietnam detected linkage between chromosome region 6p21 (lod = 2.62) and leprosy per se and between 10p13 (lod = 1.98) and the paucibacillary sub-type. A first-round' high-density association scan (307 SNPs) of a 10.4 Mb target interval on 6p21 (BAT1→CCND3) in 194 single-case families from Vietnam led to the identification of a SNP in lymphotoxin-alpha (LTA) LTA+80 as major risk factor for early-onset leprosy (P = 4.0×10-5). The association was replicated in 364 cases and 371 controls from North India (P = 0.006) and 104 single-case families from Vietnam (combined Vietnam P = 4.0×10-7). A second-round' ultra-high-density association scan (682 SNPs) of a 1.9 Mb sub-interval on 6p21 (HCG27→HLA-DPA3) in 198 single-case families from Vietnam led to the identification of two intergenic SNPs in the HLA class I region rs2394885 (P = 0.0063) and rs2922997 (P = 0.0094) as risk factors for leprosy. The associations were replicated in 292 single-case leprosy families from Vietnam (P = 8.8×10-5 and P = 0.0037, respectively) and the population-based sample from North India (P = 3.0×10-8 and P = 2.0×10-5, respectively). Finally, mannose receptor, C type 1 (MRC1) was selected as a candidate paucibacillary gene in the 10p13 region. In 490 single-case and 90 multi-case families from Vietnam a non-synonymous SNP in exon 7 rs1926736 (G396S) was associated with leprosy (P = 0.035) but not the paucibacillary sub-type. The ass / La lèpre (maladie de Hansen) est une maladie infectieuse des humains qui peut être traitée avec succès par une antibiothérapie d'une durée de 6-12 mois. En 2008, environ 250 000 nouveaux cas ont été rapportés à l'Organisation Mondiale de la Santé. L'agent étiologique, Mycobacterium leprae, fut identifié par G.H.A. Hansen au XIXe siècle. Suite à l'exposition, des études épidémiologiques continuent de souligner l'importance de la génétique de l'hôte dans la susceptibilité à la lèpre. Une analyse génomique de liaison accomplie préalablement à partir de familles Vietnamiennes à cas multiples a détecté une liaison entre la région chromosomique 6p21 (lod = 2,62) et la lèpre per se et entre 10p13 (lod = 1,98) et le sous-type paucibacillaire. Une analyse primaire d'association de haute densité (307 SNP) d'une intervalle cible de 10,4 Mb dans le 6p21 (BAT1→CCND3) chez 192 familles à cas unique a mené à l'identification d'un SNP dans le gène de la lymphotoxine alpha (LTA) LTA+80 un facteur de risque majeur de la lèpre à début précoce (P = 4,0×10-5). L'association a été répliquée chez 364 cas et 371 témoins du nord de l'Inde (P = 0,006) et 104 famille Vietnamiennes à cas unique (P = 4.0×10-7 en combinant tout le Vietnam). Une analyse secondaire d'association à ultra-haute densité (682 SNP) d'une sous-intervalle de 1,9 Mb dans 6p21 (HCG27→HLA-DPA3) chez 198 familles Vietnamiennes à cas unique a permis l'identification de deux SNP intergéniques dans la région HLA de classe I rs2394885 (P = 0,0063) et rs2922997 (P = 0,0094) en tant que facteurs de risque à la lèpre. Les associations ont été répliquées chez 292 familles Vietnamiennes à cas unique (P = 8,8×10-5 et P = 0,0037, respectivement) et chez l'échantillon de population du nord de l'Inde (P = 3,0×10-8 et P = 2,0×10-5, respectivement). Finalement, le récepteur du mannose, C type 1 (MRC1) a été sélectionné comme gène candidat de$
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.94959 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Alter, Andrea |
| Contributors | Erwin Schurr (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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