Major depressive disorder (MDD) is a common and complex disorder with consistent evidence of genetic influence on predisposition. The search for susceptibility genes has proved to be an arduous task with studies having ever increasing sample numbers still not leading to replicable findings. It is generally believed that the failure of common genetic studies to identify replicable genetic associations is a consequence of the multifactorial and heterogeneous nature of MDD. This etiological heterogeneity may also explain significant variability in treatment response. Accordingly, while effective treatments for MDD are available, approximately half of the patients fail to respond to conventional antidepressant treatment. We hypothesized that peripheral gene expression could help us better understand illness heterogeneity and mechanisms of antidepressant response, possibly helping to identify biomarkers. To test this hypothesis, we have prospectively followed, and treated with the antidepressant citalopram for eight weeks, a cohort of medication naive individuals with MDD. RNA and DNA from pre- and post-treatment blood samples of this cohort were used to perform high-throughput pharmacogenomic and genetic studies to identify genes involved in treatment response and in the pathophysiology of MDD. Significant gene expression alterations in immune related genes were observed after citalopram treatment, pointing to a possible mode of action of the treatment response, as well as possible biomarkers for future treatment response. Additionally, we identified copy number variable regions differentiating MDD and controls and having a significant impact on gene expression. These results provide important additional information which can be used to identify the genomic and molecular underpinnings of MDD and antidepressant response. / La dépression majeure est un trouble complexe et commun dans la population et pour laquelle il existe des évidences suggérant de manière consistante une influence génétique sur sa prédisposition. La recherche pour des gènes de susceptibilité pour la DM s'est avérée particulièrement compliquée avec des études ayant des échantillons de plus en plus grands mais qui ont révélé des résultats non reproductibles. Il est généralement accepté que l'absence de réplication des résultats obtenus dans des études génétiques classiques est une conséquence du caractère multifactoriel et hétérogène de la DM. Cette hétérogénéité clinique peut aussi expliquer la variabilité significative observée dans la réponse aux antidépresseurs. Ainsi, même s'il existe des traitements disponibles, seulement autour de la moitié de patients traités répondent aux traitements antidépresseurs conventionnels. Notre hypothèse de départ était que l'expression génique dans du tissus périphérique pourrait nous aider à comprendre d'avantage l'hétérogénéité de la maladie et les mécanismes de réponse aux antidépresseurs, ainsi qu'aider à l'identification de biomarqueurs. Pour tester cette hypothèse, nous avons suivi prospectivement et traité avec l'antidépresseur citalopram, un échantillon de patients avec DM pendant huit semaines, cette cohorte n'avait jamais sous médication préalablement. ARN et ADN extraits à partir d'échantillons sanguins collectés avant et après le traitement ont été utilisés pour effectuer des analyses pharmacogénomiques et génétiques dans le but d'identifier des gènes impliques dans la réponse au traitement ou dans la physiopathologie de la DM. Des changements significatifs en termes de niveaux d'expression génique ont été observés pour des gènes impliqués dans la réponse immunitaire après le traitement au citalopram, indiquant un possible mode d'action pour la réponse au traitement mais aussi des possibles biomarqueurs pour la réponse. De plus, nous avons identifié des régions avec des variations au niveau du nombre de copies permettant la différentiation des patients et des sujets témoins et qui ont un impact significatif sur les niveaux d'expression génique. Ces résultats apportent des informations supplémentaires importantes pour l'identification des bases génétiques et moléculaires de la DM et de la réponse aux antidépresseurs.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.106256 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Mamdani, Firoza |
| Contributors | Gustavo Turecki (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Human Genetics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
Page generated in 0.0016 seconds