Osteopetrosis is a genetic disease characterized by an excess of bone resulting from a defect in the bone resorbing osteoclasts. The discovery by our lab of the Osteopetrosis associated transmembrane protein 1 (Ostm1) gene responsible for the most severe recessive osteopetrosis in both grey-lethal (gl/gl) mice and humans provides us with the unique opportunity to decipher the role of this novel protein in a normal and pathological context. Functional rescue was undertaken by directing Ostm1 expression in multiple hematopoietic lineages including osteoclasts with a PU1-Ostm1-BAC transgene. These mice show complete rescue of the standard bone and hematopoietic osteopetrotic phenotypes however they still die prematurely. Knowing Ostm1 is highly expressed in brain tissue, we hypothesized that death was associated with CNS defects. These mice consistently display a severe neurodegenerative phenotype with stimulation of autophagy. To demonstrate the functional link of Ostm1 with the CNS we developed mouse models targeting Ostm1 to neuronal cells and astrocytes by using the specific Synapsin and GFAP promoters respectively. By rescue of neurodegeneration in these gl/gl transgenic mice using the Synapsin promoter, we established a major role for Ostm1 in neuronal cells independent of the hematopoietic and osteoclast defects. / L'ostéopétrose est une maladie génétique qui se caractérise par un défaut des ostéoclastes responsables de la résorption osseuse. Il en résulte une accumulation anormale de tissu osseux entraînant des défauts hématopoïétiques et une mort prématurée. Les travaux antérieurs du laboratoire ont permis la découverte et la caractérisation du gène gl (Ostm1) qui est responsable de la plus sévère forme d'ostéopétrose récessive chez la souris gl/gl et l'humain. Cette découverte constitue une occasion unique de décrypter le rôle de cette protéine peu connue dans un contexte normal et pathologique. / Lors d'un essai de complémentation des phénotypes hématopoïétiques dans la souris gl/gl, l'expression du gène Ostm1 a été ciblée dans des souris transgéniques en utilisant les séquences régulatrices du gène PU.1. Ce facteur transcriptionnel est exprimé très tôt au cours de l'hématopoïèse dans plusieurs lignées incluant l'ostéoclaste. Ces souris transgéniques ont été caractérisées et ensuite croisées successivement pour générer les souris PU.1-Ostm1-gl/gl. Ces souris n'étaient plus ostéopetrotiques, ne présentaient plus de défauts hématopoïétiques affectant les cellules B et T mais cependant mourraient prématurément. / Sachant qu'Ostm1 est fortement exprimé dans le cerveau, nous avons émis l'hypothèse selon laquelle cette mort prématurée pouvait être reliée à un defaut du systéme nerveux. En effet, ces souris démontrent une neurodégénération progressive associée à une stimulation de l'autophagie. Afin de prouver le lien fonctionnel entre Ostm1 et le phénotype neuronal, nous avons générer deux modèles de souris ciblant l'expression d'Ostm1 respectivement dans les neurones et les astrocytes en utilisant les promoteurs spécifiques Synapsin et GFAP. En complémentant cette neurodégénérescence dans les souris transgéniques gl/gl avec le promoteur Synapsin, nous avons réussi à établir un rôle majeur pour Ostm1 spécifique aux cellules neuronales indépendamment des défauts hématopoïétiques et des ostéoclastes.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.86580 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Griffiths, Adam |
| Contributors | Jean Vacher (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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