Paramyxoviruses, such as measles virus, are among the most infectious viral pathogens of humans and animals. Paramyxovirus outbreaks in naïve populations can be devastating. Vaccines exist for some agents, but coverage is not always sufficient to protect communities. Vitamin A can significantly decrease measles-associated morbidity and mortality. The underlying mechanism of this beneficial effect is not well defined. Vitamin A can inhibit the replication of measles virus (MeV) in vitro through an RARα- and type I interferon (IFN)-dependent mechanism. Retinoid-induced gene I (RIG-I) expression can be induced by retinoids, is activated by MeV RNA and is important for IFN signalling. The findings presented herein demonstrate that retinoid signalling acts in combination with IFN to induce high levels of RIG-I expression. This activation is due to transcriptional regulation of the RIG-I promoter by both retinoids and MeV. RIG-I is required for the retinoid-MeV antiviral response and its induction is dependent on both IFN and IRF-1. The in vitro antiviral activity of vitamin A (retinoids) is not limited to MeV. It is likely that viruses recognized by RIG-I will be susceptible to vitamin A inhibition. Mumps virus (MuV) is another highly infectious paramyxovirus that continues to cause outbreaks despite the availability of a vaccine. There is no current treatment for mumps. We have now shown that retinoids inhibit MuV replication in uninfected bystander cells through a RARα, IFN and RIG-I dependent manner making them refractory to subsequent rounds of viral replication and infection. Further, this antiviral response is virus non-specific and short-lived. However, mumps virus isolates that can inhibit type I IFN pathways are able to circumvent the retinoid antiviral response. / Les Paramyxoviridaes, comme les virus de la rougeole (MeV), sont parmi les virus les plus infectieux pour les humains et les animaux. Une épidémie dans une population naïve peut être dévastatrice. Plusieurs vaccins existent, mais leur couverture n'est pas toujours suffisante pour protéger les communautés. La vitamine A peut, de façon significative, baisser la morbidité et la mortalité associées à la rougeole. Le mécanisme sous-jacent de cet effet bénéfice n'est pas encore bien défini. La vitamine A peut inhiber la réplication du virus de la rougeole (MeV) in vitro en utilisant un mécanisme dépendant du RARα et d'un interféron de type 1. L'expression du Retinoid Induced Gene I (RIG-I) peut être induite par des rétinoïdes qui sont activés par le RNA du MeV et est important pour le signalement IFN. Les résultats présentés ici démontrent que le signalement des rétinoïdes agi en tandem avec l'IFN pour induire de hauts niveaux d'expression de RIG-I. Cette activation prend place grâce à la régulation transcriptionnelle de l'adjuvant RIG-I par les rétinoïdes ainsi que le MeV. Ces résultats indiquent que le traitement des rétinoïdes et du MeV induisent un niveau significatif de RIG-I qui est un élément requis pour la réponse antivirale du rétinoïde-MeV. L'induction est dépendante de l'IFN, des rétinoïdes et de l'IRF-1.La vitamine A peut inhiber, in vitro, certains virus, comme le MeV. Il est fort probable que les virus reconnus par RIG-I seront susceptibles d'être inhiber par la vitamine A. Le virus des oreillons (MuV) est un paramyxovirus très infectieux. Malgré la disponibilité d'un vaccin, les épidémies de MuV sont régulières et sans traitement. Les rétinoïdes inhibent la réplication de MuV dans les cellules spectatrices non-infectées en utilisant le RARα, l'IFN ainsi que le RIG-I, les rendant ainsi réfractaires aux prochaines réplications et infections virales. Cette réponse antivirale est de courte durée et n'est pas précise à un certain virus. De plus, les virus qui ont la capacité d'inhiber les voies d'IFN de type 1 sont aussi capables de contourner la réponse antivirale des rétinoïdes.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.104679 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Soye, Kaitlin |
| Contributors | Brian Ward (Supervisor1), Wilson H Miller (Supervisor2) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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